Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 et prétraités. L'exposition à l'étravirine était plus faible (35–50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

*Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les études cliniques de phase III ont reçu un traitement de fond comprenant du darunavir/ritonavir à raison de 600/100 mg deux fois par jour. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques figurant dans le tableau tiennent compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étaravirine attribuables à l'administration concomitante d'Intelence et de darunavir/ritonavir.
Attention: La valeur médiane de la CE50 pour les cellules MT4 infectées par VIH-1/IIIB, corrigée en fonction de la liaison aux protéines, est de 4 ng/ml in vitro.
Absorption
Une forme intraveineuse d'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue d'Intelence est inconnue. Après une prise orale avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est atteinte en général en quatre heures. Chez les personnes saines, l'absorption de l'étravirine n'a pas été influencée par la prise simultanée de ranitidine ou d'oméprazole, substances connues pour augmenter le pH gastrique.
Influence des aliments sur l'absorption
L'exposition à l'étravirine est sensiblement identique après l'absorption d'un repas standard normocalorique (561 kcal) ou d'un repas riche en calories et en graisses (1160 kcal). Par rapport à la prise après un repas standard normocalorique, l'exposition a baissé lorsque l'étravirine a été pris avant un repas standard normocalorique (17%), après un croissant (20%) ou à jeun (51%). C'est pour cette raison qu'Intelence doit toujours être pris après le repas, afin de parvenir à une exposition optimale.
Distribution
L'étravirine est liée in vitro à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et à l'α1-glycoprotéine acide (97,66%–99,02%). La distribution de l'étravirine dans d'autres compartiments que le plasma (p.ex. liquide céphalo-rachidien, sécrétions génitales) n'a pas été contrôlée chez l'être humain.
Métabolisme
Les expérimentations in vitro avec les microsomes hépatiques humains (MHH) montrent que l'étravirine est principalement métabolisée par oxydation par le système du cytochrome hépatique P450 (CYP3A) et, dans une faible mesure, par la famille des CYP2C, puis subit une glucuronoconjugaison.
Élimination
Après administration d'une dose de 14C-étravirine radiomarquée, 93,7% de la dose de 14C-étravirine ont été retrouvés dans les selles et 1,2% dans les urines. L'étravirine non modifiée dans les selles représente environ 81,2% à 86,4% de la dose administrée. L'étravirine non modifiée n'a pas pu être mise en évidence dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale de l'étravirine a été d'environ 30–40 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude à doses répétées dans laquelle d'une part huit patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ont été comparés à huit témoins comparables, et d'autre part huit patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) ont été comparés à huit témoins comparables, les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Intelence n'a pas été contrôlé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique avec de la 14C-étravirine radiomarquée ont montré que <1,2% de la dose d'étravirine administrée est éliminée dans les urines. La substance active non modifiée n'ayant pas été retrouvée dans les urines, on peut donc admettre que l'insuffisance rénale n'influence que de façon minime l'élimination de l'étravirine. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Indications spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Patients âgés, sexe, origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique du patient n'avaient aucune influence décelable sur l'exposition à l'étravirine. Seul un nombre limité de patients de sexe féminin et/ou âgés a été inclus dans les études cliniques.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (de 6 à 18 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités, a révélé que l'administration de doses proportionnelles au poids a entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle observée chez les adultes recevant Intelence à raison de 200 mg deux fois par jour (voir «Instructions spéciales pour le dosage» et «Pharmacocinétique») lorsque la dose administrée correspondait à 5,2 mg/kg deux fois par jour. Les estimations pharmacocinétiques de population d'AUC12h et de C0h d'étravirine sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Enfants (de moins de 6 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans fait actuellement l'objet d'études. Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans (voir «Indications spéciales pour le dosage»).
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les analyses de pharmacocinétique de population des études DUET-1 et DUET-2 ont montré une réduction de la clairance d'Intelence chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C. Conformément au profil de sécurité (voir «Effets indésirables»), aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C.
Grossesse et période post-partum
L'exposition à l'étravirine totale après la prise de 200 mg d'Intelence 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines après l'accouchement) (voir tableau ci-dessous). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non liée.
Chez les femmes ayant reçu 200 mg d'Intelence 2× par jour, des valeurs moyennes plus élevées de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin ont été constatées pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Pendant le 2e et le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

a n = 9 pour l'AUC12h
Chaque patiente était son propre témoin, et, dans la comparaison intra-individuelle, les valeurs de la Cmin, de la Cmax et de l'AUC12h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum et étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.