Composition

Principes actifs
Artemetherum, Lumefantrinum.
Excipients
Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Crospovidonum, Saccharinum natricum, Aromatica (cerise), Maltodextrinum.
Teneur totale en sodium par comprimé: 1.59 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Riamet Dispersible est indiqué pour le traitement chez le jeune enfant et l'enfant (poids corporel ≥5 kg) des infections aiguës et non compliquées par Plasmodium falciparum ou des infections mixtes comportant P. falciparum. Riamet Dispersible peut être utilisé comme médicament d'urgence («standbyemergency treatment») en automédication lors de présomption de paludisme si dans les 24 heures aucun médecin n'est joignable ou aucun médicament n'est disponible.
Étant donné que Riamet Dispersible est efficace contre les formes sensibles et résistantes de P. falciparum, il est aussi recommandé dans les infections palustres contractées dans des régions où les parasites peuvent éventuellement être résistants à d'autres antipaludiques.
Il faut tenir compte des directives officielles et des recommandations locales concernant la prévalence des résistances aux traitements antipaludiques. Les directives officielles sont celles émises par l'OMS et les autorités sanitaires.

Posologie/Mode d’emploi

Comprimés dispersibles pour administration orale. Mélanger le(s) comprimé(s) dispersible(s) constituant la dose dans un peu d'eau (env. 10 ml par comprimé) pour une meilleure répartition du principe actif avant de boire la suspension. Mélanger légèrement et administrer ensuite immédiatement au patient. Ajouter un peu d'eau (env. 10 ml) dans le verre et administrer ensuite immédiatement au patient.
Bien que les patients qui souffrent d'un accès palustre aient fréquemment une aversion pour la nourriture, ils doivent prendre des aliments ou des boissons riches en graisses comme le lait après chaque dose de Riamet. Un apport de 30 à 60 g de graisses par jour ou de lait maternel est adéquat.
Les patients doivent être encouragés à recommencer à manger dès que possible, ceci améliorant l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine.
En cas de vomissement dans l'heure qui suit la prise du médicament, la dose doit être prise à nouveau. Les comprimés dispersibles sont réservés aux enfants et jeunes enfants. Une autre formulation de comprimé est disponible pour les adolescents et les adultes.
Le traitement doit être administré dès que le diagnostic initial est posé ou dès l'apparition des symptômes.
Posologie pour le traitement et posologie pour le traitement d'urgence
Un cycle thérapeutique de trois jours comportant en tout 6 doses est en principe recommandé comme suit:
Posologie chez les jeunes enfants et les enfants dont le poids corporel est compris entre 5 et <35 kg, jusqu'à l'âge de 12 ans:
Poids corporel entre 5 et <15 kg: 1 comprimé dispersible au moment du diagnostic ou immédiatement après la survenue de symptômes, à nouveau 1 comprimé dispersible 8 h après, puis 1 comprimé dispersible deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6 comprimés dispersibles).
Poids corporel entre 15 et <25 kg: 2 comprimés dispersibles en prise unique au moment du diagnostic ou immédiatement après la survenue de symptômes, à nouveau 2 comprimés dispersibles 8 h après, puis 2 comprimés dispersibles deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 12 comprimés dispersibles).
Poids corporel entre 25 et <35 kg: 3 comprimés dispersibles en prise unique au moment du diagnostic ou immédiatement après la survenue de symptômes, à nouveau 3 comprimés dispersibles 8 h après, puis 3 comprimés dispersibles deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 18 comprimés dispersibles).
Dosage pour certains groupes de patients
Jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg
La sécurité et l'efficacité de Riamet Dispersible chez les jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas été démontrées. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Des études spécifiques n'ont pas été effectuées avec ce collectif de patients. L'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther ou de leurs métabolites (p.ex. dihydroartémisinine (DHA)) constatée dans les études chez l'être humain, n'a cependant pas été significative; aucun ajustement posologique n'est donc recommandé lors de l'utilisation de Riamet DT chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (pour les patients insuffisants rénaux sévères, cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Des études spécifiques n'ont pas été effectuées avec ce collectif de patients. Aucun ajustement posologique particulier ne peut être recommandé non plus chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (pour les patients insuffisants hépatiques sévères, cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La plupart des patients souffrant d'un accès palustre présentent une certaine diminution de la fonction hépatique. Dans les études cliniques, le profil d'effets secondaires n'a pas présenté de différence entre les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou non (cf. «Mises en garde et précautions»).
Par la suite, sous traitement par Riamet, les différences des valeurs initiales des tests hépatiques se sont améliorées chez presque tous les patients.
Nouvelles infections et infections récidivantes
Les données obtenues auprès d'un nombre limité de patients montrent que les nouvelles infections et les infections récidivantes peuvent être traitées par un second cycle de Riamet Dispersible.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients,
·Insuffisance rénale ou hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»),
·Patients souffrant d'une forme sévère de paludisme suivant la définition de l'OMS,
·Patients présentant un allongement congénital familial de l'intervalle QTc ou des antécédents de mort subite dans l'anamnèse familiale ou autre cause clinique susceptible d'allonger l'intervalle QTc, comme des patients présentant un trouble du rythme cardiaque symptomatique, bradycardie cliniquement significative ou cardiopathie sévère dans l'anamnèse,
·Patients prenant des médicaments qui allongent l'intervalle QTc, p.ex. des antiarythmiques de la classe IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques y compris quelques principes actifs des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, imidazole et triazole, principes actifs antifongiques, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizol) et le cisapride,
·Patients présentant des troubles connus de l'équilibre électrolytique comme p.ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie,
·Patients prenant des médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6 (p.ex. flécaïnide, métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine),
·Patients prenant des médicaments tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum), qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4.

Mises en garde et précautions

Riamet n'a pas été évalué en prophylaxie antipaludique et n'est donc pas indiqué dans ce cas.
Riamet n'a pas été évalué dans le traitement du neuropaludisme ou dans le traitement d'autres manifestations sévères du paludisme sévère, y compris l'œdème pulmonaire et l'insuffisance rénale.
Paludisme sévère: outre le manque d'expérience clinique, la pharmacocinétique de Riamet contredit son utilisation dans cette indication (la biodisponibilité de l'artéméther et en particulier celle de la luméfantrine est aléatoire lors d'une parasitémie élevée ainsi que lors d'une absence ou d'une insuffisance de prise de nourriture).
Riamet n'a pas fait l'objet d'études et n'est pas indiqué pour le traitement du paludisme causé par P. vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que quelques patients aient présenté une infection de base mixte à P. falciparum et P. vivax dans les études cliniques. Riamet est actif sur les formes sanguines de P. vivax, mais il n'est pas actif sur ses hypnozoïtes (= forme/stade dormant(e) dans les hépatocytes).
Riamet ne doit pas être utilisé au cours du 1er trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Comme d'autres médicaments antipaludiques (p.ex. halofantrine, quinine, quinidine), Riamet peut induire un allongement de l'intervalle QTc (cf. «Pharmacologie clinique» et «Allongement du QT/QTc»).
Il n'existe aucune donnée expérimentale sur l'efficacité et la sécurité de Riamet Dispersible chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. C'est pourquoi aucune recommandation ne peut être donnée pour ces groupes de patients (cf. «Contre-indications»).
Les patients qui conservent sous traitement une aversion pour la nourriture doivent être étroitement surveillés, le risque de récurrence de la maladie pouvant être augmenté.
Si l'état d'un patient s'aggrave pendant la prise de Riamet Dispersible, un autre traitement antipaludique doit immédiatement être instauré. Dans de tels cas, des surveillances de l'électrocardiogramme sont recommandées et des mesures doivent être prises pour corriger d'éventuels troubles électrolytiques.
Après le traitement d'infections mixtes comportant le P. vivax, un traitement ultérieur doit être mis en œuvre afin d'éradiquer les formes exoérythrocytaires du P. vivax.
Aucune information n'est disponible concernant l'effet de Riamet sur la fertilité humaine. En revanche, une réduction de la fertilité est survenue chez l'animal (cf. «Données précliniques»).
Prudence lors d'un traitement médicamenteux associé
Avec d'autres antipaludiques: en raison des données limitées concernant la sécurité et l'efficacité, Riamet ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments antipaludiques, à moins qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique. La demi-vie d'élimination prolongée de la luméfantrine doit être prise en compte lorsque des patients traités préalablement par Riamet reçoivent de la quinine. Que Riamet soit administré avant ou après un traitement par la quinine, une surveillance étroite de l'ECG s'impose en raison des allongements supplémentaires de l'intervalle QTc qui sont susceptibles de survenir et ont même été démontrés chez les volontaires sains.
Patients préalablement traités avec d'autres médicaments antipaludiques: lorsque Riamet est administré à la suite d'un traitement par méfloquine, il est particulièrement important que la prise de Riamet soit accompagnée de l'ingestion de nourriture et il faut s'en assurer, car les taux de luméfantrine pourraient être insuffisants dans le cas contraire.
Chez les patients préalablement traités par l'halofantrine, l'administration de Riamet doit débuter au plus tôt un mois après la dernière prise d'halofantrine (cf. «Interactions/Interactions avec des médicaments antipaludiques»).
Avec d'autres médicaments: Riamet Dispersible ne doit pas être utilisé avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (cf. «Contre-indications»); de plus, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Riamet Dispersible en association avec des substrats, des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, l'effet thérapeutique de certains médicaments pouvant être modifié (cf. «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Avec des contraceptifs hormonaux
Riamet Dispersible peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient donc de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques d'utiliser en plus une méthode contraceptive non hormonale (cf. «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. « Pharmacologie clinique»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, il est donc pratiquement «sans sodium».

Interactions

Tous les mécanismes des interactions pharmacologiques ou pharmacocinétiques, ne sont pas connus à ce jour.
Riamet Dispersible est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques des classes IA et III, les neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques y compris certains principes actifs de la classe des macrolides, des fluoroquinolones, des imidazolés et des antimycosiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ainsi que le cisapride (cf. «Contre-indications»).
L'artéméther et la luméfantrine sont des substrats du CYP3A4. C'est pourquoi l'administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 peut conduire à une augmentation ou une diminution de l'exposition à la luméfantrine et à l'artéméther.
Autre interaction avec des isoenzymes du CYP450
L'inhibition du CYP2D6 par la luméfantrine a été mise en évidence in vitro. Ceci pourrait avoir une importance clinique particulière pour des substances dont l'index thérapeutique est étroit. L'administration simultanée de Riamet Dispersible et de médicaments connus comme étant métabolisés par cette isoenzyme (comme p.ex. les neuroleptiques et les antidépresseurs tricycliques) est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Induction des enzymes du CYP450
Alors qu'au cours des études in vitro réalisées avec l'artéméther à des concentrations thérapeutiques aucune inhibition des enzymes du CYP450 n'a été mise en évidence, l'artéméther et la dihydroartémisinine (DHA) ont montré un léger effet inducteur sur l'activité du CYP3A4. Bien que ces modifications soient en général insignifiantes et qu'elles ne devraient pas poser de problèmes dans la population générale de patients, il est possible que l'induction du CYP3A4 puisse modifier l'effet thérapeutique des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette classe d'enzymes.
Trois études spécifiques d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été réalisées chez des volontaires sains avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4), la méfloquine et la quinine.
Interactions avec les antipaludiques
Les patients qui doivent recevoir Riamet Dispersible ont éventuellement été traités préalablement par d'autres antipaludiques. C'est pourquoi des interactions avec la méfloquine et la quinine ont été étudiées dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
Lorsque Riamet Dispersible est pris après l'administration de méfloquine ou de quinine, une surveillance étroite des apports alimentaires (pour la méfloquine) et de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. En raison de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine, il convient de prendre ceci en considération lors de l'administration de la quinine. Chez les patients traités auparavant par l'halofantrine, il faut respecter un délai d'au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine avant d'administrer Riamet Dispersible (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'administration séquentielle par voie orale de méfloquine avant celle de Riamet Dispersible n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques d'artéméther ou sur le rapport artéméther/DHA. En revanche, une diminution significative (d'environ 30 à 40%) des taux plasmatiques de luméfantrine (Cmax et AUC) en raison d'une plus faible absorption, vraisemblablement la conséquence d'une baisse de la production de bile induite par la méfloquine, a été observée.
Une administration combinée de Riamet Dispersible et de méfloquine doit par conséquent être généralement évitée.
Les patients doivent être particulièrement informés qu'ils doivent manger un peu lors de la prise de Riamet Dispersible, car ceci améliore de façon décisive l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine et compense ainsi la baisse de la biodisponibilité.
Dans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains, l'administration de Riamet seul à 14 sujets n'a entraîné aucune modification de l'intervalle QTc, tandis que la perfusion i.v. de quinine seule à 14 autres sujets a entraîné un allongement passager de l'intervalle QTc, cet effet étant compatible avec la cardiotoxicité connue de la quinine. Chez 14 autres sujets, cet effet était léger, mais significativement plus important lorsque la quinine était perfusée après Riamet. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc associé à l'administration i.v. de la quinine semble ainsi être augmenté par la prise préalable de Riamet.
L'administration concomitante de quinine par voie i.v. (10 mg/kg/PC) et de Riamet n'a eu aucun effet sur la concentration plasmatique de luméfantrine ou de quinine. La concentration plasmatique d'artéméther et de DHA semble être plus faible.
Dans une étude clinique (réalisée en Thaïlande), quelques patients adultes qui n'avaient répondu ni à la méfloquine ni à la quinine ont reçu Riamet. 121 patients ont reçu Riamet sans avoir reçu de traitement antipaludique préalable. Des taux sanguins de quinine étaient mesurables chez 34 patients et des taux sanguins de méfloquine chez 9 patients au début de l'étude. Ces patients ont présenté des profils de sécurité et de pharmacocinétique pour Riamet similaires à ceux des patients qui n'avaient pas de taux mesurables pour d'autres antipaludiques.
Interaction avec des inhibiteurs du CYP3A4
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux principalement métabolisés par le CYP3A4, et ils n'inhibent pas cette enzyme à des concentrations thérapeutiques. L'administration orale simultanée de kétoconazole et de Riamet entraîne chez des sujets adultes sains une augmentation maximale d'un facteur 2.4 de l'exposition: artéméther (augmentation d'un facteur 2.39 pour l'AUC et d'un facteur 2.24 pour la Cmax), DHA (augmentation resp. d'un facteur 1.66 et 1.40) et luméfantrine (augmentation resp. d'un facteur 1.65 et 1.26). Cette augmentation de l'exposition à l'association d'antipaludiques n'était pas associée à des effets indésirables plus fréquents ou à des modifications des paramètres électrocardiographiques. Sur la base de cette étude, un ajustement posologique de Riamet Dispersible chez des patients impaludés par P. falciparum est considéré comme inutile en cas d'administration simultanée de kétoconazole ou d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Étant donné l'augmentation possible de la concentration de luméfantrine, susceptible de provoquer des allongements du QT, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Riamet Dispersible et de médicaments inhibant le CYP3A4. L'administration concomitante d'artéméther et de jus de pamplemousse double concentré à des sujets sains adultes a entraîné une augmentation de l'exposition systémique à la substance de départ d'un facteur 2 environ. Il convient de renoncer à la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interaction avec des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine
L'administration orale concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, et de comprimés de Riamet (schéma thérapeutique comportant 6 doses en trois jours) chez six adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a entraîné de fortes diminutions de l'exposition à l'artéméther (89%), à la DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par rapport aux taux d'exposition après l'administration de Riamet Dispersible seul. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis et de Riamet Dispersible est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
Interaction avec des médicaments antirétroviraux
L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des sujets sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et à la DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur 2.3 environ, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition à la DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz. Des études cliniques publiées visant à analyser l'interaction avec des traitements antirétroviraux basés sur la névirapine montrent qu'une utilisation concomitante peut entraîner une exposition à l'artéméther pouvant être réduite de jusqu'à 70% et une exposition à la DHA pouvant être réduite de jusqu'à 37%. Dans ces études, une diminution ou une augmentation de l'exposition à la luméfantrine de jusqu'à environ 50% a été rapportée.
La prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet Dispersible à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet Dispersible et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.
Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
Interaction avec des contraceptifs hormonaux
Le métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit in vitro par l'artéméther, la DHA ou la luméfantrine. Il a cependant été rapporté que l'artéméther est un faible inducteur de l'activité du CYP2C19, du CYP2B6 et du CYP3A chez l'être humain. C'est pourquoi Riamet peut éventuellement diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques d'utiliser également une méthode contraceptive non hormonale (cf. «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude clinique contrôlée sur la sécurité d'utilisation de Riamet Dispersible pendant la grossesse n'est disponible.
Les données issues des expérimentations animales laissent supposer que l'administration de Riamet Dispersible pendant le 1er trimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations congénitales (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
Les études de toxicité sur la reproduction menées sur des animaux avec l'artéméther ont apporté des preuves de pertes post-implantatoires et de tératogénicité.
D'autres dérivés de l'artémisinine ont montré en outre un potentiel tératogène, avec un risque croissant pendant la phase précoce de la gestation (cf. «Données précliniques»).
Dans le cadre d'une méta-analyse d'études observationnelles menées chez plus de 500 femmes ayant reçu Riamet au cours du premier trimestre de la grossesse, des issues défavorables ont été analysées. Les données ont montré qu'en comparaison avec la quinine, un traitement à l'artémisinine, y compris artéméther/luméfantrine, n'était pas associé à un risque accru de fausse couche, de mortinatalité ou de malformations congénitales. En raison de la limitation de ces études, le risque d'issues défavorables ne peut cependant pas être exclu.
Les données de sécurité d'études observationnelles et d'études ouvertes pendant le deuxième ou le troisième trimestre de grossesse chez plus de 1200 femmes ayant reçu l'association artéméther/luméfantrine n'ont pas montré d'augmentation d'issues défavorables de la grossesse ou d'effets tératogènes par comparaison avec d'autres médicaments antipaludiques.
Riamet Dispersible ne doit pas être administré durant le 1er trimestre de la grossesse dans le cas où d'autres médicaments antipaludiques appropriés et efficaces sont disponibles. Dans des situations où le pronostic vital est engagé et où aucun autre médicament efficace contre le paludisme n'est à disposition, il convient cependant de ne pas interdire la prise de Riamet Dispersible (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation du médicament ne doit être envisagée pendant les 2e et 3e trimestres que lorsque le bénéfice escompté pour la mère (ou la femme enceinte) est supérieur au risque pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Riamet Dispersible ne devant pas être pris durant le 1er trimestre de la grossesse dans les situations où d'autres médicaments antipaludiques appropriés et efficaces sont disponibles, les femmes ne doivent pas tomber enceinte durant un traitement antipaludique avec Riamet Dispersible. Ceci inclut également les femmes à qui Riamet Dispersible a été prescrit comme traitement d'urgence immédiat du paludisme dans le cas où elles auraient besoin d'un traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité de prendre des mesures contraceptives pendant un voyage au cours duquel Riamet est emporté en guise de traitement d'urgence, ainsi que pendant l'utilisation de Riamet Dispersible et jusqu'aux prochaines menstruations qui suivent la fin du traitement par Riamet Dispersible. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux (oraux, transdermiques ou autres contraceptifs systémiques) doivent être informées d'utiliser également une méthode contraceptive non hormonale (cf. «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
Les données issues d'expérimentation animale indiquent que Riamet Dispersible passe dans le lait maternel; des données sur l'être humain ne sont pas disponibles. Les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Riamet Dispersible. En raison de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (4 à 6 jours), il est recommandé aux femmes de ne pas reprendre l'allaitement avant le 28e jour, sauf si le bénéfice escompté pour la mère et l'enfant est supérieur au risque lié au traitement par Riamet Dispersible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui reçoivent Riamet Dispersible doivent être avertis que des vertiges ou une fatigue/asthénie peuvent survenir et limiter leur aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La plupart des événements rapportés étaient légers à moyens et d'une durée courte à moyenne. Ils étaient probablement plutôt liés au paludisme sous-jacent et/ou à une réponse thérapeutique insuffisante qu'au traitement par Riamet, bien que dans quelques cas signalés, une relation causale avec l'utilisation de Riamet ne soit pas exclue. Dans d'autres rapports, d'autres facteurs (p.ex. un traitement médicamenteux concomitant, des infections concomitantes) ont été suspectés comme étant la cause vraisemblable de ces événements ou bien les informations disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions.
Définition de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) y compris quelques cas isolés.
Les résultats d'analyses regroupées de la sécurité issus de 4 études menées chez les jeunes enfants et les enfants de ≤12 ans et de ≥5 kg à <35 kg de poids corporel qui avaient reçu 6 doses de Riamet sont indiqués dans la liste 1.
Liste 1
Affections du système immunitaire
Rares: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie, diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques
Occasionnels: troubles du sommeil.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: somnolence, clonus.
Affections cardiaques
Fréquents: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y compris allongements du QTc >60 ms et/ou valeur absolue du QTc >500 ms).
Occasionnels: palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (23.5%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissement (17.5%).
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausées.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des tests hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash.
Occasionnels: prurit, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs articulaires, douleurs musculaires.
Troubles généraux
Fréquents: faiblesse, fatigue.
Lors de cette analyse regroupée de la sécurité, des sautes d'humeur ont été signalées chez moins de 1.2% des patients pédiatriques traités par Riamet; toutefois, selon l'avis des médecins des études, celles-ci n'étaient pas en rapport avec les médicaments.
Les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Riamet selon un schéma thérapeutique non recommandé, qui ne sont pas inclus dans cette analyse regroupée de la sécurité, sont: paresthésies (3% des adolescents et des adultes, aucun cas chez les enfants); troubles non spécifiques de la personnalité signalés chez 1.1% des enfants âgés de moins de 5 ans traités par Riamet dans le cadre d'études cliniques. Cette fréquence est 2 à 3 fois plus faible que chez les enfants du même âge qui ont été traités par les antipaludiques de référence utilisés dans ces études (méfloquine/artésunate, quinine ou sulfadoxine/pyriméthamine).
Les effets secondaires suivants ont été rapportés occasionnellement chez les adultes, mais non chez les enfants et jeunes enfants: hypoesthésie, ataxie, troubles de la marche.
Effets indésirables après commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été déterminés à partir des déclarations spontanées faites dans la phase post-marketing. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut pas toujours être estimée avec fiabilité.
Réactions d'hypersensibilité, incluant une urticaire et un angioedème.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de suspicion d'un surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être initié en fonction du tableau clinique. Une surveillance de l'ECG et des électrolytes (p.ex. potassium) doit être effectuée.

Propriétés/Effets

Code ATC
P01BF01
Mécanisme d'action
Riamet Dispersible contient une association fixe d'artéméther et de luméfantrine dans un rapport 1:6, qui agit comme antipaludique contre les schizontes. L'artéméther est un dérivé acétal chiral semi-synthétique de l'artémisine, qui est isolé d'une plante nommée Artemisia annua. La luméfantrine est un mélange racémique d'un dérivé synthétique du fluorène. À l'instar d'autres médicaments antipaludiques (quinine, méfloquine, halofantrine), la luméfantrine appartient à la famille des arylaminoalcools.

Pharmacocinétique

Le site d'action antiparasite des deux composants est la vacuole alimentaire du parasite palustre. On suppose que la luméfantrine y interfère avec le processus de polymérisation qui convertit l'hémine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne, un pigment malarique non toxique. L'artéméther, de son côté, peut générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont endoperoxyde et le fer de l'hème. L'artéméther comme la luméfantrine ont un effet inhibiteur secondaire sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines. Une activité de Riamet Dispersible concernant l'élimination de gamétocytes a été rapportée.
Efficacité clinique
Les données issues des études in vitro et in vivo montrent jusqu'à présent que Riamet n'a pas induit de résistance.
Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
Traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum
L'efficacité des comprimés de Riamet a été évaluée dans le traitement du paludisme à P. falciparum aigu non compliqué. Le paludisme non compliqué est défini comme un paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave, ni manifestations de dysfonctionnement d'organes vitaux. Chez la majorité des patients, la densité parasitaire au début de l'étude était comprise entre 500/µl et 200'000/µl (parasitémie de 0.01% à 0.4%). Les études ont été réalisées en Thaïlande, en Afrique sub-saharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (d'un poids corporel ≥5 kg) partiellement ou non immunisés, atteints de paludisme non compliqué. Les patients présentant des caractéristiques cliniques d'un paludisme grave ou d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique grave ont été exclus.
Cinq études avec le schéma de six doses ainsi qu'une étude ayant comparé le schéma de six doses à un schéma de quatre doses ont été réalisées.
Les comprimés de Riamet ont été administrés aux heures 0, 8, 24, 36, 48 et 60 lors du schéma de six doses et aux heures 0, 8, 24 et 48 lors du schéma de quatre doses. Les critères d'efficacité étaient:
·Taux de guérison à 28 jours, défini comme la proportion de patients présentant une disparition des parasites asexués (stade érythrocytaire) en l'espace de 7 jours sans nouvelle apparition jusqu'au 28e jour.
·Le délai de disparition des parasites (parasite clearance time, PCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première disparition totale des parasites asexués qui est maintenue pendant les 48 heures suivantes.
·Le délai de disparition de la fièvre (fever clearance time, FCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première fois où la température corporelle a chuté au-dessous de 37.5 °C et est restée inférieure à 37.5 °C pendant au moins 48 heures (seulement chez les patients dont la température initiale était >37.5 °C).
La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients porteurs d'un diagnostic confirmé de paludisme, ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les patients évaluables sont en principe tous les patients chez lesquels un examen parasitologique a été réalisé au jour 7 et au jour 28 ou qui présentaient un échec thérapeutique au jour 28.
Tableau 1: résumé des études d'efficacité clinique

Tableau 2: résultats d'efficacité clinique

1 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
2 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat)
3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37.5 °C qu'à l'état initial
4 Seules les données de groupe pour le schéma de 6 doses sur 60 heures sont présentées.
CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
DT Comprimés dispersibles de Riamet
Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel des patients pédiatriques

1 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat)
2 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée
DT Comprimés dispersibles de Riamet
L'étude A025 était une étude randomisée, en double aveugle, menée en Thaïlande dans deux centres chez des adultes et des enfants (≥2 ans), et ayant comparé le schéma de quatre doses de comprimés de Riamet (administrées sur une période de 48 heures) avec un schéma de six doses (administrées sur une période de 60 heures). Le taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR des patients évaluables a été de 96.9% (93/96) dans le bras traité par les comprimés de Riamet d'après le schéma de six doses, et de 83.3% (85/102) dans le bras traité d'après le schéma de quatre doses.
Études A026, A028, A2401, A2403 et B2303: dans ces études, les comprimés de Riamet ont été administrés d'après le schéma de six doses.
Dans l'étude A026, au total, 150 adultes et enfants d'un âge ≥2 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Dans l'étude A028, au total, 164 adultes et enfants d'un âge ≥12 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Les deux études ont été réalisées en Thaïlande.
L'étude A2401 a été menée chez 165 adultes non immunisés vivant dans des régions où le paludisme n'est pas endémique (Europe et Colombie) et qui avaient contracté le paludisme à P. falciparum aigu non compliqué lors d'un voyage dans des régions d'endémie.
L'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 à 25 kg et ayant une température corporelle axillaire ≥37.5 °C.
L'étude B2303 a été réalisée en Afrique chez 899 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 à <35 kg, ayant de la fièvre (≥37.5 °C par voie axillaire ou ≥38 °C par voie rectale) ou ayant eu de la fièvre dans les 24 dernières heures. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité des comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer par rapport aux comprimés (administrés écrasés) en ce qui concerne le taux de guérison parasitologique à 28 jours corrigé par PCR.
Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
Riamet est actif contre les formes sanguines de P. vivax; mais pas contre les hypnozoïtes.
Allongement du QT/QTc
Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration de Riamet avec un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale était, 68, 72, 96 et 108 h après la première dose, à 7.45, 7.29, 6.12 et 6.84 ms respectivement. 156 et 168 h après la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 ms, ni de valeur absolue >500 ms. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine a été associé à un allongement du QTcF sur une période de 12 h après une dose unique, la modification maximale ayant été de 14.1 ms 1 h après la prise de la dose.
Dans les études cliniques réalisées chez les enfants avec un schéma de 6 doses, aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF >500 ms après le début de l'étude, alors que 29.4% des patients ont présenté une augmentation de l'intervalle QTcF >30 ms et 5.1% une augmentation >60 ms par rapport à l'état initial. Dans les études cliniques réalisée chez les adultes et les adolescents avec un schéma de 6 doses, 0.2% des patients ont présenté un allongement du QTcF >500 ms, alors que 33.9% des patients ont présenté une augmentation du QTcF >30 ms et 6.2% des patients une augmentation >60 ms par rapport à l'état initial.
Pharmacocinétique
La caractérisation pharmacocinétique de Riamet est limitée par l'absence d'une forme d'administration intraveineuse et par la variabilité inter- et intra-individuelle très élevée des concentrations plasmatiques de l'artéméther et de la luméfantrine et donc des paramètres pharmacocinétiques qui en sont dérivés (AUC, Cmax).
Absorption
L'artéméther est assez rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 h après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composant hautement lipophile, commence après un temps de latence allant jusqu'à 2 h et le pic de concentration plasmatique n'est atteint que 6 à 8 h après administration. La prise d'aliments augmente l'absorption de l'artéméther comme celle de la luméfantrine. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther après un repas riche en graisses était plus de deux fois supérieure et celle de la luméfantrine 16 fois supérieure à la biodisponibilité en l'absence d'aliments. On a pu également montrer que la prise d'aliments augmente l'absorption de la luméfantrine chez les patients impaludés, quoiqu'à un moindre degré (environ 2 x). L'explication la plus plausible est une concentration en graisses plus faible dans la nourriture des patients présentant la forme aiguë de la maladie. Des données sur les interactions avec les aliments indiquent que l'absorption de luméfantrine durant le jeûne est très faible, vraisemblablement inférieure à 10% de la dose administrée. C'est pourquoi les patients doivent être vivement incités à prendre le médicament avec un repas normal dès qu'ils peuvent supporter la nourriture.
Chez les volontaires sains (adultes), les comprimés dispersibles et les comprimés pilés ont conduit à des expositions systémiques semblables à l'artéméther, à son métabolite dihydroartémisinine (DHA) et à la luméfantrine (cf. tableau 4).
Tableau 4: paramètres pharmacinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine administrée sous forme de comprimés dispersibles ou pilés

Distribution
In vitro, un grand pourcentage d'artéméther et de luméfantrine sont liés aux protéines sériques humaines (respectivement 95.4% et 99.7%).
La DHA est également liée aux protéines sériques humaines (47% à 76%). La liaison protéique aux protéines plasmatiques humaines est linéaire.
Métabolisme
L'artéméther est rapidement et largement métabolisé (métabolisme par effet de premier passage hépatique substantiel). Les données in vitro montrent que les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther, essentiellement avec la participation des CYP3A4/5, en métabolite principal biologiquement actif DHA (déméthylation).
La pharmacocinétique de ce métabolite a été également décrite chez l'être humain in vivo.
Le rapport des AUC d'artéméther/DHA est de 1.2 après une dose unique et de 0.3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et la DHA, un léger effet inducteur sur l'activité du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait poser aucun problème dans la population générale. La glucuronoconjugaison de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.
Lors d'administration répétée de Riamet, les concentrations plasmatiques d'artéméther ont considérablement diminué, tandis que les concentrations plasmatiques de son métabolite actif (DHA) ont augmenté, quoique de manière statistiquement non significative. Ceci confirme la présence d'une induction enzymatique qui est responsable du métabolisme de l'artéméther. L'évidence clinique d'une induction coïncide avec les données in vitro de la rubrique «Interactions».
La luméfantrine subit in vitro une N-débutylation dans les microsomes hépatiques humains, essentiellement par le CYP3A4. In vivo chez l'animal (chien et rat), la glucuronoconjugaison de la luméfantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. Chez l'humain, l'exposition systémique au métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'effet antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois plus élevé que celui de la luméfantrine, était inférieure à 1% de l'exposition à la substance d'origine.
In vitro, la luméfantrine inhibe significativement l'activité du CYP2D6 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques (cf. aussi «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Contre-indications»).
Élimination
L'artéméther et la DHA sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination de 2 h environ. La luméfantrine est éliminé très lentement avec une demi-vie terminale de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques comme le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de Riamet.
Après l'administration de Riamet à des sujets sains, ni la luméfantrine ni l'artéméther n'ont été mis en évidence dans les urines et l'excrétion urinaire de la DHA était inférieure à 0.01% de la dose d'artéméther.
Chez l'animal (rat et chien), l'artéméther n'a pas été mis en évidence dans les fèces et dans les urines sous forme inchangée, en raison de son effet métabolique de premier passage hépatique rapide et important. La luméfantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et seulement à l'état de traces dans les urines. Les métabolites des deux composants du médicament ont été éliminés dans la bile/fèces et dans les urines.
Proportionnalité à la dose
Aucune étude spécifique de proportionnalité à la dose n'a été réalisée. Des données limitées indiquent que l'exposition systémique à la luméfantrine augmente de manière proportionnelle à la dose après doublement de la dose de Riamet. Aucune donnée probante n'est disponible pour l'artéméther.
Études de biodisponibilité/bioéquivalence
Chez l'adulte sain, l'exposition systémique à la luméfantrine, à l'artéméther et à la dihydroartémisinine après l'administration de Riamet sous forme de comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer a été comparable à celle après l'administration de Riamet sous forme de comprimés écrasés.
Chez l'adulte sain, l'exposition systémique à la luméfantrine après l'administration de Riamet sous forme de comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer a été comparable à celle après l'administration de Riamet sous forme de comprimés intacts. L'exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine a cependant été significativement plus faible (de 20 à 35%) après l'administration des comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer qu'après l'administration des comprimés intacts. Ces observations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives pour l'utilisation des comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer chez l'enfant et l'adolescent, car il a été démontré que Riamet sous forme de comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer a une efficacité suffisante dans cette population. L'utilisation du comprimé destiné à la préparation d'une suspension à ingérer n'est pas recommandée chez l'adulte.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude cinétique particulière n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux.
Troubles de la fonction hépatique
Le métabolisme représente le principal mécanisme d'élimination non seulement de l'artéméther, mais aussi de la luméfantrine et peut être affecté chez les patients insuffisants hépatiques. Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Sur la base des données pharmacocinétiques chez les sujets sains qui indiquent que l'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther et de la DHA est inexistante ou seulement insignifiante, aucun ajustement posologique n'est recommandé lors de l'utilisation de Riamet DT chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Enfants
L'exposition systémique à l'artéméther, à la DHA et à la luméfantrine pour un dosage basé sur le poids corporel (mg/kg) chez les patients pédiatriques atteints de paludisme (≥5 à <35 kg de poids corporel) est comparable à celle mesurée chez des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé pour les adultes.
Jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg
L'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. La pertinence de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. «Données précliniques»). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.
Appartenance ethnique
La pharmacocinétique de l'artéméther, de la DHA et de la luméfantrine dans la population japonaise s'est révélée être en corrélation avec celle des autres populations.

Données précliniques

Neurotoxicité
Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther ont entraîné des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que chez des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC sur 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC sur 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB.
Les expositions (AUC0–24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0–24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes également baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
Mutagénicité
Aucun effet mutagène n'a été observé dans les tests in vitro et in vivo réalisés avec une association d'artéméther/luméfantrine (1:6). Dans le test du micronoyau, une myélotoxicité a été observée pour toutes les posologies étudiées (500, 1000 et de 2000 mg/kg), avec toutefois un rétablissement quasi-complet 48 h après l'administration de la dose.
Carcinogénicité
En raison de la brièveté du traitement, aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association artéméther/luméfantrine.
Toxicité sur la reproduction
Les études de toxicité sur la reproduction, menées avec une administration orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le rat, ont montré une maternotoxicité et une perte post-implantatoire croissante à des doses ≥50 mg/kg (correspondant à environ 7 mg/kg d'artéméther). Chez le rat, l'association artéméther/luméfantrine n'a pas été embryotoxique à une dose de 25 mg/kg (correspondant à environ 3.6 mg/kg d'artéméther). Après l'administration orale de l'association artéméther/luméfantrine à des lapins, une maternotoxicité et une perte post-implantatoire accrue ont été observées à une dose de 175 mg/kg (correspondant à 25 mg/kg d'artéméther), tandis que la dose immédiatement inférieure de 105 mg/kg (correspondant à 15 mg/kg d'artéméther) n'a pas entraîné d'effets imputables au traitement.
On sait que l'artémisinine est embryotoxique chez l'animal. Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat avec des dérivés de l'artémisinine ont montré une perte post-implantatoire accrue et une tératogénicité (une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) à une dose de 6 mg/kg d'artésunate et de 19.4 mg/kg d'artéméther. La dose de 3 mg/kg d'artéméther a été établie comme la dose non toxique chez le rat.
Chez le lapin, l'artéméther a provoqué une maternotoxicité et des pertes post-implantatoires accrues à une dose de 30 mg/kg, mais aucune maternotoxicité, embryotoxicité ou fœtotoxicité à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg. L'artésunate, un dérivé de l'artémisinine, a provoqué une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques chez le lapin, à la dose de 5 mg/kg, la plus faible dose utilisée.
La dose d'artéméther embryotoxique, de 20 mg/kg/jour chez le rat, produit une exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine similaire de celle chez l'être humain.
Fertilité
À des doses de 1000 mg/kg/jour de l'association artéméther/luméfantrine, une réduction de la fertilité est apparue et une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules ainsi qu'une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution du nombre d'implantations et d'embryons viables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont par ailleurs été observés. Une toxicité générale a été observée chez les animaux mâles et femelles à des doses ≥300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (No-Adverse-Effect-Level) sur la fertilité a été de 300 mg/kg/jour. La signification de cette observation pour l'être humain est inconnue.
Études de toxicité chez des animaux juvéniles
Une étude spécifique d'évaluation de la neurotoxicité de l'artéméther chez des rats juvéniles a comporté l'administration orale de l'artéméther pendant quatre intervalles posologiques différents à des doses de 30 ou 80 mg/kg/jour aux jours 7 à 13 du post-partum, ainsi qu'à des doses de 30 ou 120 mg/kg/jour aux jours 14 à 21, 22 à 28 ou 29 à 36 du post-partum. La mortalité, les signes cliniques et les modifications des paramètres du poids corporel ont été les effets plus marquants pendant les deux premiers intervalles posologiques. Malgré la toxicité systémique observée, aucun effet de l'artéméther sur les tests fonctionnels réalisés n'a été observé et il n'y a eu aucun indice d'un effet neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats juvéniles.
Des études chez des rats juvéniles indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7 à 21 jours) sont plus sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Chez les animaux légèrement plus âgés (âgés de 3 à 5 semaines), il n'y a aucune différence de sensibilité après une administration d'artéméther/luméfantrine pendant 13 semaines.
Pharmacologie cardiovasculaire
Les études de toxicité menées chez le chien ont livré des indices d'un allongement de l'intervalle QTc seulement à partir de doses pour lesquelles les expositions ne sont pas beaucoup plus élevées que celles observées lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme (≥600 mg/kg/j d'artéméther) (intervalle de sécurité de 1.3–2.2 fois pour l'artéméther lorsque la Cmax a été calculée de manière indépendante).
Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une lignée cellulaire HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal, la desbutyl-luméfantrine, ont montré un certain potentiel inhibiteur d'un canal ionique responsable de la repolarisation cardiaque. Ce potentiel était toutefois plus faible que celui des autres substances médicamenteuses antipaludiques. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0.04 micromolaire) > chloroquine (2.5 micromolaire) > méfloquine (2.6 micromolaire) > desbutyl-luméfantrine (5.5 micromolaire) > luméfantrine (8.1 micromolaire). Des études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la chaleur et de l'humidité.
Manipulation chez les enfants et les jeunes enfants
Pour le traitement des enfants et des jeunes enfants, l'emballage de 12 comprimés dispersibles peut être prescrit. Le médecin ou le pharmacien doit informer les parents ou l'aide-soignant sur l'utilisation du médicament chez l'enfant à traiter, et leur communiquer qu'un nombre différent de comprimés (en raison du poids corporel) est nécessaire pour un traitement complet. Selon le nombre de comprimés requis, la totalité de l'emballage n'est pas utilisée. À la fin du traitement, les comprimés en trop devront être éliminés de façon appropriée ou rapportés à la pharmacie.

Numéro d’autorisation

58528 (Swissmedic).

Présentation

Emballages à 12 comprimés dispersibles [A]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.