Propriétés/Effets

Code ATC
P01BF01
Mécanisme d'action
Riamet Dispersible contient une association fixe d'artéméther et de luméfantrine dans un rapport 1:6, qui agit comme antipaludique contre les schizontes. Riamet Baby contient une association fixe d'artéméther et de luméfantrine dans un rapport 1:12, qui agit comme antipaludique contre les schizontes. L'artéméther est un dérivé acétal chiral semi-synthétique de l'artémisine, qui est isolé d'une plante nommée Artemisia annua. La luméfantrine est un mélange racémique d'un dérivé synthétique du fluorène. À l'instar d'autres médicaments antipaludiques (quinine, méfloquine, halofantrine), la luméfantrine appartient à la famille des aryl-aminoalcools.
Pharmacodynamique
Le site d'action antiparasite des deux composants est la vacuole alimentaire du parasite palustre. On suppose que la luméfantrine y interfère avec le processus de polymérisation qui convertit l'hémine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne, un pigment malarique non toxique. L'artéméther, de son côté, peut générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont endoperoxyde et le fer de l'hème. L'artéméther comme la luméfantrine ont un effet inhibiteur secondaire sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines. Une activité de Riamet Dispersible concernant l'élimination de gamétocytes a été rapportée.
Efficacité clinique
Les données issues des études in vitro et in vivo montrent jusqu'à présent que Riamet n'a pas induit de résistance.
Depuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.
Traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum
L'efficacité des comprimés de Riamet a été évaluée dans le traitement du paludisme à P. falciparum aigu non compliqué. Le paludisme non compliqué est défini comme un paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave, ni manifestations de dysfonctionnement d'organes vitaux. Chez la majorité des patients, la densité parasitaire au début de l'étude était comprise entre 500/µl et 200'000/µl (parasitémie de 0.01% à 0.4%). Les études ont été réalisées en Thaïlande, en Afrique sub-saharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (d'un poids corporel ≥5 kg) partiellement ou non immunisés, atteints de paludisme non compliqué. Les patients présentant des caractéristiques cliniques d'un paludisme grave ou d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique grave ont été exclus.
Cinq études avec le schéma de six doses ainsi qu'une étude ayant comparé le schéma de six doses à un schéma de quatre doses ont été réalisées.
Les comprimés de Riamet ont été administrés aux heures 0, 8, 24, 36, 48 et 60 lors du schéma de six doses et aux heures 0, 8, 24 et 48 lors du schéma de quatre doses. Les critères d'efficacité étaient:
·Taux de guérison à 28 jours, défini comme la proportion de patients présentant une disparition des parasites asexués (stade érythrocytaire) en l'espace de 7 jours sans nouvelle apparition jusqu'au 28e jour.
·Le délai de disparition des parasites (parasite clearance time, PCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première disparition totale des parasites asexués qui est maintenue pendant les 48 heures suivantes.
·Le délai de disparition de la fièvre (fever clearance time, FCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première fois où la température corporelle a chuté au-dessous de 37.5 °C et est restée inférieure à cette température pendant au moins 48 heures (seulement chez les patients dont la température initiale était > 37.5 °C).
La population en intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients porteurs d'un diagnostic confirmé de paludisme, ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les patients évaluables sont en principe tous les patients chez lesquels un examen parasitologique a été réalisé au jour 7 et au jour 28 ou qui présentaient un échec thérapeutique au jour 28.
Tableau 1: résumé des études d'efficacité clinique

Tableau 2: résultats d'efficacité clinique

1 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins. Dans certaines études, l'efficacité du traitement a été estimée par évaluation du taux de guérison à 29 jours, 28 jours après le traitement.
2 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat) (groupe total dans B2307).
3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de > 37.5 °C qu'à l'état initial.
4 Seules les données de groupe pour le schéma de 6 doses sur 60 heures sont présentées.
* Seuls les patients ayant un poids corporel compris entre 2 kg et moins de 5 kg ont été intégrés dans l'étude.
CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée.
DT Comprimés dispersibles de Riamet.
Tableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel des patients pédiatriques

1 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat). Dans certaines études, le taux de guérison à 29 jours a été évalué 28 jours après le traitement.
2 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.
CT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée.
DT Comprimé dispersible de Riamet.
L'étude A025 était une étude randomisée, en double aveugle, menée en Thaïlande dans deux centres chez des adultes et des enfants (≥2 ans), et ayant comparé le schéma de quatre doses de comprimés de Riamet (administrées sur une période de 48 heures) avec un schéma de six doses (administrées sur une période de 60 heures). Le taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR des patients évaluables a été de 96.9% (93/96) dans le bras traité par les comprimés de Riamet d'après le schéma de six doses, et de 83.3% (85/102) dans le bras traité d'après le schéma de quatre doses.
Études A026, A028, A2401, A2403 et B2303: dans ces études, les comprimés de Riamet ont été administrés d'après le schéma de six doses.
Dans l'étude A026, au total, 150 adultes et enfants d'un âge ≥2 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Dans l'étude A028, au total, 164 adultes et enfants d'un âge ≥12 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Les deux études ont été réalisées en Thaïlande.
L'étude A2401 a été menée chez 165 adultes non immunisés vivant dans des régions où le paludisme n'est pas endémique (Europe et Colombie) et qui avaient contracté le paludisme à P. falciparum aigu non compliqué lors d'un voyage dans des régions d'endémie.
L'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 à 25 kg et ayant une température corporelle axillaire ≥37.5 °C.
L'étude B2303 a été réalisée en Afrique chez 899 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 à < 35 kg, ayant de la fièvre (≥37.5 °C par voie axillaire ou ≥38 °C par voie rectale) ou ayant eu de la fièvre dans les 24 dernières heures. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité des comprimés destinés à la préparation d'une suspension à ingérer par rapport aux comprimés (administrés écrasés) en ce qui concerne le taux de guérison parasitologique à 28 jours corrigé par PCR. Les résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.
L'étude B2307 (CALINA) était une étude multicentrique, en ouvert, à bras unique, qui a été menée dans des pays du sud du Sahara, dans des régions où le paludisme est endémique. L'étude a examiné la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de l'association de l'artéméther et de la luméfantrine (5 mg: 60 mg), administrée sous forme de deux comprimés dispersibles (chacun 2.5 mg: 30 mg) dans le traitement de nourrissons et nouveau-nés ayant un poids corporel compris entre 2 kg et moins de 5 kg, et atteints de paludisme aigu, non compliqué, dû à P. falciparum.
Deux comprimés dispersibles de Riamet Baby ont été administrés deux fois par jour pendant 3 jours, avec ou sans nourriture. Au total, 28 patients ont été traités par artéméther:luméfantrine 5 mg: 60 mg et suivis pendant 43 jours. A l'âge de 12 mois, une évaluation du développement neurologique a en outre, été réalisée par la Shoklo Malaria Research Unit (SMRU).
La concentration maximale (Cmax) observée de l'artéméther chez les nourrissons et nouveau-nés (ayant un poids corporel compris entre 2 kg et moins de 5 kg), qui ont été traités par une dose de 5 mg/60 mg (c'est-à-dire 2 comprimés de Riamet Baby), se situait au sein de la plage estimée comme sure et efficace chez les patients pédiatriques ayant un poids compris entre 5 kg et moins de 15 kg. Ce groupe de patients recevait une dose de 20 mg/120 mg (voir «Pharmacocinétique»). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants, la concentration au jour 8 (C168 h) de la luméfantrine, liée au taux de guérison au jour 29, et la Cmax de la luméfantrine, se situaient également au sein de la plage cible prédéfinie. Dans l'entièreté du groupe, le taux de guérison corrigé par PCR pour la cohorte regroupée était de 96.4% (IC à 95%: 81.65, 99.91) au jour 29 et de 92.9% (IC à 95%: 76.5, 99.12) au jour 43 (Tableau 2). Le délai médian de disparition des parasites (PCT) pour la cohorte regroupée s'élevait à 35 heures, ce qui était comparable au délai de disparition chez les enfants plus âgés (≥5 kg et < 15 kg), ayant été traités par artéméther-luméfantrine 20 mg/120 mg. Des données limitées montrent l'absence de différence du taux de réponse sur base de l'âge au moment de la prise dans l'étude (Tableau 2). Les comprimés dispersibles de Riamet Baby ont été bien tolérés et le profil de sécurité correspondait aux prévisions pour les comprimés dispersibles de Riamet (voir «Effets indésirables»).
Riamet Dispersible et Riamet Baby sont actifs contre les formes sanguines de P. vivax; mais pas contre les hypnozoïtes.
Allongement du QT/QTc
Dans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration de Riamet avec un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale était, 68, 72, 96 et 108 h après la première dose, à 7.45, 7.29, 6.12 et 6.84 ms respectivement. 156 et 168 h après la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale > 30 ms, ni de valeur absolue > 500 ms. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine a été associé à un allongement du QTcF sur une période de 12 h après une dose unique, la modification maximale ayant été de 14.1 ms 1 h après la prise de la dose.
Dans les études cliniques réalisées chez les enfants avec un schéma de 6 doses, aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF > 500 ms après le début de l'étude, alors que 29.4% des patients ont présenté une augmentation de l'intervalle QTcF > 30 ms et 5.1% une augmentation > 60 ms par rapport à l'état initial. Dans les études cliniques réalisée chez les adultes et les adolescents avec un schéma de 6 doses, 0.2% des patients ont présenté un allongement du QTcF > 500 ms, alors que 33.9% des patients ont présenté une augmentation du QTcF > 30 ms et 6.2% des patients une augmentation > 60 ms par rapport à l'état initial.