Propriétés/Effets

Code ATC
L01BB05
Mécanisme d'action
Fludarabin-Teva contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-D-arabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADN-primase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
Bien que le mécanisme d'action du 2F-Ara-ATP ne soit pas encore parfaitement élucidé, on peut considérer que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse d'ADN étant le principal facteur. En outre, des études menées in vitro montrent que l'effet de la 2F-Ara-A sur les lymphocytes déclenche une apoptose. Il en résulte une destruction des tumeurs malignes lymphoïdes et aussi des lymphocytes sains.
On n'a pas constaté de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A et l'efficacité thérapeutique chez les cancéreux. La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite montre toutefois que l'effet cytotoxique du phosphate de fludarabine provoque une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71,5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).