CompositionPrincipes actifs: Ramiprilum, hydrochlorothiazidum.
Excipients: excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés (sécable, avec rainure de fractionnement) à 5 mg de ramipril et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
Indications/Possibilités d’emploiHypertension chez les patients ayant besoin d'un traitement combiné.
Posologie/Mode d’emploiAu cas où une dose de ramipril/HCT de 1,25/6,25 mg est nécessaire, il convient d'utiliser le médicament original (½ comprimé de Triatec comp. mite).
Posologie usuelle
La posologie est fixée cas par cas, en fonction de l'effet souhaité sur la pression artérielle et la tolérance. La durée du traitement avec Ramipril-HCT-Mepha est fixée par le médecin.
La posologie usuelle est de ½ ou de 1 comprimé de Ramipril-HCT-Mepha 5 mg/25 mg par jour. La tension artérielle est habituellement normalisée avec ces posologies. Si la tension artérielle était trop réduite, la dose peut être diminuée de moitié. Lorsque la tension artérielle ne répond pas suffisamment bien, la posologie peut être augmentée à 2 comprimés au maximum de Ramipril-HCT-Mepha 5 mg/25 mg par jour dans un intervalle minimal de 3 semaines. Il est possible qu'une hypotension symptomatique survienne après administration de la première dose de Ramipril-HCT-Mepha 5 mg/25 mg. Cela peut particulièrement survenir chez les patients qui sont hypovolémiques ou hyponatrémiques suite à un traitement de diurétiques.
En cas de déplétion hydrosodée, il conviendra alors de la corriger avant le début du traitement par Ramipril-HCT-Mepha.
Chez les patients précédemment traités par un diurétique, il faut envisager d'arrêter ce diurétique – ou du moins de diminuer sa posologie – au minimum 2 à 3 jours (ou plus selon la durée d'action du diurétique) avant le début du traitement par Ramipril-HCT-Mepha.
Si un tel arrêt n'est pas possible chez les patients prétraités par un diurétique, on recommande de commencer par une dose minimale (1,25 mg/jour) de ramipril combiné avec le diurétique en question, puis de passer à une dose initiale de 1,25/6,25 mg ou 2,5/12,5 mg de ramipril/HCT par jour.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
L'utilisation de Ramipril-HCT-Mepha chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients dont la fonction rénale est réduite (clairance de la créatinine entre 30–80 ml/min), le traitement devrait être commencé - après une augmentation par paliers de la dose de ramipril - par un ½ comprimé de Ramipril-HCT-Mepha 5/25 mg par jour. La dose journalière maximale permise est de 1 comprimé de Ramipril-HCT-Mepha 5/25 mg.
Les personnes âgées présentent souvent une fonction rénale réduite. C'est pourquoi une réduction de la dose correspondante doit être établie pour chaque cas.
Insuffisance hépatique
Les thiazides doivent être utilisés prudemment chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (par exemple lors de graves maladies hépatiques en stade avancé) car des modifications de l'équilibre hydroélectrolytique pourraient provoquer un coma hépatique important. L'utilisation des thiazides spécialement chez les patients en précoma ou en coma hépatique est déconseillée.
Aucune expérience n'a été faite sur l'utilisation de ramipril/HCT lors d'insuffisance hépatique.
Prise correcte
Les comprimés sont à avaler sans croquer, avant, pendant ou après le petit déjeuner avec suffisamment de liquide.
Contre-indicationsHypersensibilité au ramipril, à un autre inhibiteur de l'ECA, aux thiazides notamment à l'hydrochlorothiazide, aux dérivés des sulfamides ou à l'un des excipients, grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, et chez le dialysé) ou hépatique, sténose de l'artère rénale à retentissement hémodynamique (bilatéral ou unilatéral), déplétion des liquides et déséquilibres électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles de s'aggraver sous Ramipril-HCT-Mepha.
Ramipril-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant un oedème de Quincke héréditaire ou chez ceux ayant précédemment développé un oedème de Quincke au cours d'un traitement avec un autre inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
Il faut éviter un traitement simultané par des inhibiteurs de l'ECA et des traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, car des réactions anaphylactoïdes sévères mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aller jusqu'à un choc, risqueraient sinon de se produire. De tels traitements extracorporels comprennent une dialyse, une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit (p.ex. polyacrylnitrile) et des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextran (respecter les indications du fabricant de la membrane).
·Association avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez des patients diabétiques (type 1 et type 2) ou souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min).
·Association avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
·En règle générale, Ramipril-HCT-Mepha ne doit pas être employé pendant la grossesse.
Mises en garde et précautionsLe traitement par Ramipril-HCT-Mepha impose une surveillance médicale régulière.
Ramipril-HCT-Mepha ne représente pas un traitement de première intention pour l'hyperaldostéronisme primaire.
Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) en combinant Ramipril-HCT-Mepha avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou avec des médicaments contenant de l'aliskirène n'est pas recommandé en raison de l'augmentation du risque d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë) comparé à une monothérapie, surtout chez les patients qui débutent un traitement et dont la tension est normale à élevée.
L'utilisation de Ramipril-HCT-Mepha en association avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir section «Contre-indications»).
Hyperstimulation du système rénine-angiotensine
Une prudence particulière est recommandée lors du traitement des patients présentant une hyperstimulation du système rénine-angiotensine. Le risque de chute brutale de la tension artérielle et d'aggravation de la fonction rénale suite à l'inhibition de l'ECA, est en effet élevé. L'administration de la première dose ou une première élévation de la dose doit s'accompagner d'une surveillance de la tension artérielle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus lieu de craindre une chute brutale de la tension artérielle. Une activation significative du système rénine-angiotensine peut être attendue chez les patients suivants:
·patients présentant une hypertension artérielle sévère, en particulier maligne;
·patients déshydratés ou déplétés en sels ou risquant de l'être (p.ex. par un apport liquidien ou de NaCl insuffisant ou suite à des diarrhées, des vomissements, une transpiration excessive sans compensation des pertes hydrosodées);
·patients sous traitement diurétique;
·patients souffrant d'une insuffisance cardiaque, en particulier sévère;
·patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche par valvulopathie, p.ex. sténose mitrale ou aortique à retentissement hémodynamique;
·patients affectés d'une sténose des artères rénales à retentissement hémodynamique (un arrêt du traitement diurétique peut être nécessaire).
Une déshydratation, une hypovolémie ou une carence en sel devraient être compensées avant le début du traitement. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque associée, ceci doit être bien entendu soigneusement évalué par rapport au risque de surcharge de volume. Avant le début du traitement, corriger toute éventuelle déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée. Si ces anomalies sont cliniquement notables, le traitement par Ramipril-HCT-Mepha ne peut être entrepris ou poursuivi que si l'on prend en même temps des mesures visant à éviter une hypotension excessive et une atteinte de la fonction rénale.
Patients ayant un risque accru d'une chute tensionnelle prononcée
Au début on soumettra à la même surveillance les patients chez qui une chute tensionnelle importune risquerait d'entraîner des conséquences graves (p.ex. en cas de sténose des coronaires ou des artères cérébrales avec retentissement hémodynamique).
Afin de prendre la pleine mesure d'une hypotension aiguë et d'envisager les interventions qui s'imposent, on contrôlera en principe la pression artérielle après la première prise, puis après chaque dose supérieure, et cela aussi longtemps qu'une hypotension aiguë significative ne sera plus escomptable.
Une chute tensionnelle brutale fera envisager les soins suivants: coucher le patient en lui relevant les jambes, traiter le choc par une solution de remplissage vasculaire ou un apport liquidien, prendre toute autre mesure appropriée.
Fonction rénale
Les diurétiques thiazidiques peuvent s'avérer inefficaces chez les patients qui souffrent d'une insuffisance rénale. Ils sont inefficaces si la clearance de la créatinine est de 30 ml/min ou moins.
Les patients dont les valeurs de la clairance de la créatinine s'élèvent de 30 à 80 ml/min ne devraient être traités par Ramipril-HCT-Mepha que lorsque l'administration des doses correspondantes des substances seules a démontré que les posologies de la combinaison sont indiquées. Il faut surveiller la fonction rénale, surtout pendant les premières semaines du traitement. La surveillance doit être particulièrement étroite en cas d'insuffisance cardiaque, de maladie vasculaire rénale (p.ex. sténose de l'artère rénale n'ayant pas encore de retentissement hémodynamique ou sténose unilatérale de l'artère rénale, à retentissement hémodynamique), d'atteinte rénale préexistante ou d'antécédents de greffe du rein.
Valeurs de laboratoire
Une monothérapie avec les inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une hyperkaliémie alors que l'hypokaliémie est souvent la conséquence d'un traitement avec des thiazidiques. Des études contrôlées et réalisées avec ramipril/HCT ont montré que le ramipril diminue l'excrétion rénale de potassium provoquée par l'hydrochlorothiazide. Le ramipril augmente l'excrétion rénale de sodium provoquée par l'HCT. Il faut régulièrement contrôler le taux sérique du sodium, potassium, calcium, de l'acide urique, créatinine et la glycémie. Les contrôles du taux potassique doivent être particulièrement fréquents en cas d'atteinte rénale, de même qu'en cas d'association aux diurétiques épargneurs de potassium (p.ex. spironolactone) ou à des sels de potassium.
Il est possible de voir apparaître une légère augmentation, habituellement transitoire, de l'urémie et de la créatininémie chez certains patients hypertendus ne souffrant pas d'insuffisance rénale et traités avec du ramipril. Ce phénomène survient particulièrement lorsque le ramipril est associé à un diurétique. Dans ce cas, il faudrait interrompre le traitement avec Ramipril-HCT-Mepha. Le traitement peut être repris après rétablissement des valeurs normales avec un dosage plus faible ou avec un seul des deux principes actifs.
Une hypercalcémie importante peut révéler une hyperparathyroïdie latente. Il faudrait interrompre tout traitement avec des thiazidiques avant d'effectuer des tests concernant le fonctionnement des glandes parathyroïdes.
Maladies hépatiques
Ramipril-HCT-Mepha devrait être utilisé avec prudence, car même de faibles changements du taux des électrolytes sériques ou de la volémie peuvent conduire à un coma hépatique. La transformation dans le foie du ramipril en son métabolite actif ramiprilate peut être retardée, ce qui peut provoquer une augmentation du taux plasmatique de ramipril. L'excrétion du ramiprilate peut en outre être ralentie.
Chirurgie/anesthésie
Le ramipril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine chez les sujets subissant une intervention chirurgicale majeure ou ayant reçu un anesthésique possédant des propriétés hypotensives. Une baisse tensionnelle attribuée à ce mécanisme peut être corrigée par une expansion volémique.
Leucopénie/thrombocytopénie
Il faut contrôler le taux leucocytaire; ces contrôles doivent être particulièrement fréquents en début de traitement et chez les patients à risque définis à la rubrique «Effets indésirables». S'il apparaît des signes de déficit immunitaire en rapport avec une leucopénie ou une tendance aux hémorragies suite à une thrombopénie, il faut contrôler la numération sanguine.
Oedème de Quincke
Un oedème angioneurotique (cf. «Effets indésirables») peut mettre la vie en danger et exiger des mesures d'urgence. Le traitement par un inhibiteur de l'ECA doit être arrêté immédiatement. Un syndrome angioneurotique peut atteindre aussi le visage, la langue, l'appareil vocal et le larynx.
Des oedèmes angioneurotiques intestinaux peuvent également être observés lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA.
Réactions anaphylactiques durant une désensibilisation aux hyménoptères
Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques mettant la vie en danger peuvent survenir chez des patients traités par un inhibiteur de l'ECA lors d'une désensibilisation au venin d'un insecte. Ces réactions peuvent être diminuées lorsqu'on interrompt provisoirement le traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. Auquel cas le ramipril ne doit en outre pas être substitué par un bêtabloquant. De rares cas de réactions anaphylactiques surviennent après des piqûres d'insectes.
Myopie aiguë et glaucome secondaire aigu à angle fermé
L'hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou les dérivés du sulfamide peuvent causer une réaction idiosyncrasique, entraînant myopie transitoire et glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une diminution aiguë de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures ou les semaines suivant la prise du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut aboutir à une perte de vision permanente. Le traitement principal est de cesser la prise du médicament le plus rapidement possible. Des traitements chirurgicaux ou médicaux rapides peuvent être considérés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risques de développement d'un glaucome aigu à angle fermé sont notamment des antécédents d'allergie au sulfamide ou à la pénicilline.
InteractionsAssociations contre-indiquées et non recommandées
Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, comme par une dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit ou des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextran: risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir «Contre-indications»).
La prise concomitante de sels de potassium, de diurétiques épargnant le potassium ou médicaments contenant du potassium peut conduire à une augmentation sensible du potassium sérique particulièrement chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Un traitement concomitant par des diurétiques épargneurs de potassium requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
L'association de Ramipril-HCT-Mepha avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale modérée et n'est pas recommandée chez les autres catégories de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
L'association de Ramipril-HCT-Mepha avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
Des associations sous précautions ou sous attention particulière
Des sympathomimétiques vasoconstricteurs peuvent réduire l'action antihypertensive de Ramipril-HCT-Mepha; un contrôle fréquent de la tension artérielle est nécessaire.
Les déperditions de potassium et/ou de magnésium peuvent être augmentées chez les patients qui prennent simultanément des glucocorticoïdes, de l'ACTH, de la carbénoxolone, de la réglisse (consommation massive), des laxatifs (l'emploi prolongé) ou des médicaments kaliurétiques.
Les modifications des concentrations électrolytiques (p.ex. hypokaliémie, hypomagnésémie) peuvent conduire à une augmentation de la toxicité digitalique des médicaments digitaliques. L'excrétion des sels de lithium peut être diminuée et mener à une toxicité élevée du lithium. Si un traitement avec des sels de lithium s'avère nécessaire, le taux de lithium doit être surveillé rigoureusement.
L'action antihypertensive peut être potentialisée par l'association de Ramipril-HCT-Mepha à d'autres agents antihypertenseurs ou substances susceptibles de provoquer une diminution de la tension artérielle (tels que les dérivés nitrés, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques).
Un apport alimentaire supplémentaire de NaCl peut diminuer l'action antihypertensive de Ramipril-HCT-Mepha.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'indométacine et l'acide acétylsalicylique) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur de Ramipril-HCT-Mepha et conduire à une augmentation du taux potassique et à une insuffisance rénale aiguë. Après l'administration de hautes doses de salicylés, il est possible que la toxicité de ceux-ci sur le SNC soit augmentée par l'hydrochlorothiazide.
L'héparine renforce le risque d'une hyperkaliémie.
En cas d'administration simultanée de médicaments immunosuppresseurs, de cytostatiques, de corticoïdes, d'allopurinol, de procaïnamide et d'autres substances pouvant altérer la formule sanguine, il y a une plus forte probabilité d'altérations de la formule sanguine.
Une hémolyse avec la méthyldopa est possible.
L'hydrochlorothiazide peut affaiblir l'action des antidiabétiques. La prise simultanée de ramipril et d'antidiabétiques (insuline, sulfonylurées, biguanides) risque d'accentuer la diminution de la glycémie. On suppose que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la sensibilité du tissu à l'insuline. Les diabétiques doivent donc être avertis de l'apparition de réactions hypoglycémiques, et surveillés en conséquence, plus particulièrement au début de la prise d'une telle association médicamenteuse.
L'action des uricosuriques peut être diminuée.
L'absorption de l'hydrochlorothiazide peut être réduite par des échangeurs d'ions administrés par voie entérale comme p.ex. la colestyramine. L'action des myorelaxants de type curare peut être potentialisée et prolongée par l'hydrochlorothiazide.
Le ramipril peut potentialiser l'effet de l'alcool.
Désensibilisation: la probabilité de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes aux venins d'insectes et le degré de gravité de celles-ci sont augmentés sous inhibiteurs de l'ECA.
Une incidence accrue d'angio-oedème a été constatée chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de l'ECA et la vildagliptine.
Une incidence accrue d'angio-oedème a été observée chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères).
Grossesse/AllaitementDes études cliniques et des études chez l'animal avec le ramipril et l'hydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets indésirables pour le foetus.
En principe, Ramipril-HCT-Mepha ne doit pas être employé pendant la grossesse. Avant d'instaurer un traitement par Ramipril-HCT-Mepha, on exclura toute possibilité de grossesse. Il conviendra d'éviter toute grossesse si l'on ne dispose pas le moment venu d'un protocole thérapeutique de rechange excluant les inhibiteurs de l'ECA et les diurétiques.
La prise de ramipril pendant le 2e et 3e trimestre peut entraîner chez le foetus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le foetus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez des nouveau-nés. On a rapporté chez la mère des cas d'oligohydramnios, qui étaient vraisemblablement liés à une fonction rénale foetale diminuée. Il convient de surveiller soigneusement les nouveau-nés ayant été exposés in utero au niveau de l'élimination urinaire, d'une hyperkaliémie éventuelle et de la pression artérielle.
Si nécessaire, on prendra toutes les mesures médicales adéquates, comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour retirer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation sanguine.
L'hydrochlorothiazide a été utilisé chez plus de 7500 futures mères qui ont mené leur grossesse à terme. Parmi celles-ci, 107 femmes ont été exposées durant le premier trimestre de la grossesse. L'utilisation d'hydrochlorothiazide durant la deuxième moitié de la grossesse risque de provoquer une thrombocytopénie chez le nouveau-né. Il est possible que les troubles électrolytiques de la mère aient des effets sur le foetus.
Dans la mesure où le ramipril et l'hydrochlorothiazide passent dans le lait maternel, on ne devrait pas prescrire Ramipril-HCT-Mepha à une femme qui allaite. Si un traitement est nécessaire pendant la période d'allaitement, il faut renoncer à l'allaitement. Il est connu que les thiazides peuvent inhiber la lactation.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa diminution de la tension artérielle peut perturber les facultés de concentration et de réaction, et, de ce fait, l'aptitude à prendre une part active à la circulation publique ou à utiliser des machines, plus particulièrement en début de traitement et en cas d'association avec l'alcool.
Effets indésirablesLes effets indésirables étaient en général légers et passagers et n'exigeaient aucune interruption du traitement. Les effets indésirables observés se limitent à ceux qui ont déjà été décrits pour le ramipril et l'hydrochlorothiazide.
Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: très fréquent: (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1/1000, <1/100); rare (>1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000); inconnue (ne peut pas être estimé à l'aide des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés de manière décroissante selon leur gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre d'érythrocytes, diminution du taux d'hémoglobine, anémie hémolytique, diminution du nombre de plaquettes.
Fréquence inconnue: insuffisance médullaire, neutropénie incluant agranulocytose, pancytopénie et éosinophilie, hémoconcentration dans le cadre d'une déshydratation.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions anaphylactique ou anaphylactoïde (les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïde à la suite de piqûres d'insectes sont favorisées lors de l'administration d'inhibiteurs de l'ECA), augmentation du taux d'anticorps antinucléaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: contrôle inadéquat du diabète sucré, diminution de la tolérance au glucose, augmentation de la glycémie, augmentation de la concentration sérique d'acide urique, aggravation de la goutte, augmentation du taux sanguin de cholestérol et des triglycérides.
Occasionnel: anorexie, inappétence, hypokaliémie, soif excessive.
Très rare: hyperkaliémie.
Fréquence inconnue: hyponatrémie, glycosurie, alcalose métabolique, hypochlorémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, déshydratation.
Affections psychiatriques
Occasionnel: humeur dépressive, apathie, anxiété, nervosité, troubles du sommeil incluant somnolence.
Fréquence inconnue: confusion, agitation, troubles de l'attention (difficulté de concentration).
Affections du système nerveux
Fréquent: maux de tête, légers étourdissements.
Occasionnel: vertiges, paresthésie, tremblement, trouble de l'équilibre, sensation de brûlure, dysgueusie, agueusie.
Fréquence inconnue: ischémie cérébrale incluant accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, diminution des facultés psychomotrices (diminution des réactions), parosmie (troubles de l'odorat).
Affections oculaires
Occasionnel: trouble de la vision incluant vision trouble, conjonctivite.
Fréquence inconnue: xanthopsie (vision jaune), diminution de la sécrétion de larmes.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: acouphènes.
Fréquence inconnue: trouble de l'audition.
Affections cardiaques
Occasionnel: ischémie myocardique incluant angine de poitrine, tachycardie, arythmie, palpitations, oedème périphérique.
Fréquence inconnue: infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension, diminution de la pression sanguine orthostatique (trouble de la régulation orthostatique), syncope, flush.
Fréquence inconnue: thrombose dans le cadre de déshydratation sévère, sténose vasculaire, hypoperfusion (exacerbation des troubles de la perfusion), syndrome de Raynaud.
Très rare: vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux d'irritation non-productive.
Occasionnel: sinusite, dyspnée, congestion nasale.
Fréquence inconnue: bronchospasme incluant asthme aggravé, alvéolite allergique, oedème pulmonaire non cardiogénique.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: réactions inflammatoires du tractus gastro-intestinal, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, gastrite, nausée, constipation, gingivite.
Très rare: vomissements, stomatite aphteuse (réaction inflammatoire de la cavité buccale), glossite, diarrhée, douleurs dans le haut de l'abdomen, sécheresse buccale.
Fréquence inconnue: pancréatite (des cas d'issue fatale ont été exceptionnellement rapportés avec des inhibiteurs de l'ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, oedème de Quincke intestinal, inflammation des glandes salivaires.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: hépatites cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement d'issue fatale), augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la concentration de bilirubine, cholécystite due à un calcul.
Fréquence inconnue: défaillance hépatique aiguë, ictère cholestatique, atteinte hépatocellulaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: oedème de Quincke (très exceptionnellement l'obstruction des voies respiratoires résultant d'un oedème de Quincke peut avoir une issue fatale), dermatite psoriasiforme, hyperhydrose (transpiration excessive), rash, en particulier maculo-papuleux, prurit, alopécie.
Fréquence inconnue: nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythèmes polymorphes, pemphigus, aggravation d'un psoriasis, dermatite exfoliatrice, réaction photosensible, onycholyse, exanthèmes et énanthèmes psoriasiformes ou pemphigoïdes, urticaire, lupus érythémateux.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: myalgie.
Fréquence inconnue: arthralgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, rigidité musculo-squelettique, tétanie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: atteinte de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, augmentation de l'excrétion urinaire, augmentation du taux sérique d'urée et de créatinine.
Fréquence inconnue: néphrites interstitielles.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: impuissance érectile transitoire.
Fréquence inconnue: diminution de la libido, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, asthénie.
Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre.
SurdosageUn surdosage éventuel se manifeste par les symptômes suivants: diurèse persistante, vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension prononcée et choc), défaillance rénale, déséquilibre électrolytique, arythmies, bradycardie, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions cérébrales, parésies, iléus paralytique. Les mesures à prendre viseront à traiter les symptômes et à soutenir l'état général. En cas d'hypotension, la substitution volémique par un soluté physiologique pourrait être complétée par l'administration d'agonistes α-adrénergiques et d'angiotensine II (angiotensinamide), si disponible.
Juste après la prise, tenter d'éliminer le médicament par vomissement provoqué ou lavage gastrique. On peut administrer du charbon activé pour réduire l'absorption. La déshydratation, les troubles du bilan électrolytique, le coma hépatique et l'hypotension devraient être abordés par un traitement standard.
Propriétés/EffetsCode ATC: C09BA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). C'est un promédicament qui est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique.
Efficacité clinique
Des études cliniques ont démontré que le traitement de l'hypertension avec une association de ramipril et d'hydrochlorothiazide pouvait être plus efficace que le traitement avec l'une ou l'autre de ces substances. L'efficacité complémentaire de ces deux substances autorise l'administration de doses inférieures de ramipril et d'hydrochlorothiazide par rapport à une administration en monothérapie.
PharmacocinétiqueRamipril
Absorption
Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé par le tractus digestif. L'ingestion simultanée d'aliments influence peu l'absorption du ramipril (réduction d'environ 6%). Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure.
Le ramipril est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide bicarbonique), dont le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures après la prise orale. La biodisponibilité absolue du ramiprilate après administration orale de ramipril est égale à 28%.
Distribution
Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres. Le volume de distribution relatif du ramiprilate est d'environ 500 litres. Lorsque le médicament est pris chaque jour à la dose conseillée, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre.
Le ramipril est fixé à 73% aux protéines sériques, le ramiprilate à 56%.
Métabolisme
Le promédicament ramipril subit un effet de premier passage hépatique (hydrolyse) qui est essentiel à la formation de l'unique métabolite actif, le ramiprilate. Le ramipril est par ailleurs dégradé en métabolites inactifs, tels que des acides glucuronconjugués et des esters de dicétopipérazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopipérazine.
Elimination
Après administration orale de 10 mg de ramipril radiomarqué, env. 40% de la radioactivité totale sont éliminés dans les selles et 60% dans les urines. Après injection intraveineuse, env. 50–60% de la dose de ramipril se retrouvent dans les urines. Après injection intraveineuse de ramiprilate, env. 70% se retrouvent dans les urines, et la fraction éliminée par voie extrarénale est d'env. 30–50%. Dans les premières 24 heures après administration orale de 5 mg de ramipril à des patients porteurs d'un drain cholédocien, des quantités à peu près égales de ramipril et de ses métabolites sont éliminées dans les urines et la bile. Env. 80–90% des métabolites identifiés dans les urines et la bile sont le ramiprilate ou ses métabolites.
La demi-vie effective, importante pour la posologie, est de 13–17 heures après l'administration de doses répétées. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination en phase terminale, avec des concentrations plasmatiques de ramiprilate très faibles, est d'environ 4–5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose, et témoigne d'une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la prise journalière unique de 2,5 mg de ramipril ou plus fait que les concentrations plasmatiques de ramiprilate à l'état d'équilibre sont atteintes après env. quatre jours. Les examens de laboratoire ont montré pour le ramiprilate une inhibition globale et constante de 7 pmol/l et une demi-vie d'élimination de 10,7 heures par l'ECA. Aucune accumulation notable de ramipril, ni de ramiprilate, n'a été observée après 2 semaines de traitement oral à raison de 5 mg de ramipril 1× par jour, chez des personnes en bonne santé et des patients hypertendus.
Hydrochlorothiazide
Absorption
L'hydrochlorothiazide est absorbé à raison d'environ 60–80% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5–4 heures.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à environ 40% aux protéines plasmatiques.
Elimination
La courbe de concentration plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination de 5–15 heures dans la phase terminale. L'hydrochlorothiazide est pratiquement excrété totalement par les reins sous une forme non métabolisée (Q0= 0,05).
Association
Des études portant sur l'administration en dose unique n'ont pas permis de mettre en évidence de différence pharmacocinétique significative par rapport à l'administration des deux substances. Il ne faut pas s'attendre à une accumulation des substances actives après administration répétée du produit.
La biodisponibilité du ramipril et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lorsque ces deux substances sont administrées simultanément. L'association contenue dans le comprimé équivaut biologiquement aux deux principes actifs administrés séparément.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Lors d'insuffisance rénale (clearance de la créatinine <60 ml/min) l'excrétion urinaire du ramiprilate est diminuée. Cette diminution de l'excrétion est proportionnelle à la diminution de la clearance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique de ramiprilate. La concentration plasmatique diminue ensuite plus lentement que chez le patient ayant une fonction rénale normale. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée. La clearance rénale de l'hydrochlorothiazide est fonction de la clearance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Lors de doses élevées (10 mg de ramipril) une insuffisance hépatique ralentit la biotransformation du ramipril en son métabolite actif, le ramiprilate et l'élimination du ramiprilate est plus lente. Une cirrhose hépatique n'affecte pas les paramètres cinétiques de l'hydrochlorothiazide d'une manière significative.
Données précliniquesRamipril
Les études de toxicité chronique ont décelé des modifications de la formule sanguine et un déplacement électrolytique chez toutes les espèces, y compris le singe.
Mutagénicité/Cancérogénicité
Les études à long terme de ramipril chez la souris et le rat n'ont décelé aucune propriété néoplasique. Des recherches de mutagénicité sur plusieurs systèmes ont été négatives.
Toxicité pour la reproduction
Les recherches concernant la toxicité pour la reproduction effectuées avec le ramipril chez le rat, le lapin et le singe n'ont indiqué aucune propriété tératogène de la substance. L'administration de ramipril chez les rats durant la période foetale et durant la période de lactation a entraîné des lésions irréversibles des reins (élargissement du bassinet) chez la descendance à partir de doses de 10 mg/kg de poids corporel/jour. Aucun trouble de la fertilité chez les rats mâles et les femelles n'a été observé. Lors d'expériences chez l'animal, le ramipril passe dans le lait maternel.
Hydrochlorothiazide
Mutagénicité/Cancérogénicité
L'hydrochlorothiazide a été administré avec la nourriture à des rats ainsi qu'à des souris mâles et femelles durant 2 ans à des doses atteignant 2000, respectivement 5000 ppm au maximum. Aucun effet cancérogène de la substance n'a été mis en évidence. Administré à la dose thérapeutique, l'hydrochlorothiazide n'a présenté aucun effet mutagène significatif dans le cadre d'une étude in vitro et in vivo suffisante.
Toxicité sur la reproduction
Chez l'animal, l'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Des études réalisées sur trois espèces (souris, rat et lapin) n'ont mis en évidence aucun signe d'effet tératogène.
Ramipril et hydrochlorothiazide
Mutagénicité/Cancérogénicité
Des études de carcinogénicité et de mutagénicité n'ont pas été réalisées avec l'association, étant donné que les études des différentes substances n'ont pas révélé de risque mutagène.
Toxicité sur la reproduction
Les études réalisées sur des rats ont montré que 1 et 10 mg/kg de l'association ont été tolérés par les femelles mères sans que celles-ci ne présentent de complications. 1 mg/kg n'entrave pas le développement embryonnaire des foetus. Les doses à partir de 10 mg/kg ont entraîné un léger retard du développement foetal se traduisant par un retard de l'ossification du squelette; les doses à partir de 150 mg/kg ont entraîné une réduction du poids et de la taille corporelle. Le poids des placentas était également diminué. L'examen morphologique des foetus a révélé une présence accrue de bassinets et d'uretères élargis, de côtes ondulées et épaissies à partir de 150 mg/kg, ainsi que des épaules et des os des extrémités tordus et raccourcis à partir de 600 mg/kg. Les études sur l'hydrochlorothiazide attestent que le retard foetal doit être attribué au diurétique. Les autres résultats indiquent une synergie des deux substances lorsqu'elles sont associées. Les anomalies externes ainsi que les anomalies des organes internes et du squelette des foetus qui pourraient être attribuées à l'administration de l'association n'ont pas été constatées chez le lapin.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage après la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
A tenir hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage original et ne pas tenir au-dessus de 30 °C.
Numéro d’autorisation58640 (Swissmedic).
PrésentationRamipril-HCT-Mepha 5/25 mg: emballages de 20 et 100 comprimés (sécables, avec rainure de fractionnement) [B].
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationOctobre 2014.
Numéro de version interne: 4.3
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