Pharmacocinétique

Ramipril
Absorption
Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé par le tractus digestif. L'ingestion simultanée d'aliments influence peu l'absorption du ramipril (réduction d'environ 6%). Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure.
Le ramipril est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide bicarbonique), dont le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures après la prise orale. La biodisponibilité absolue du ramiprilate après administration orale de ramipril est égale à 28%.
Distribution
Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres. Le volume de distribution relatif du ramiprilate est d'environ 500 litres. Lorsque le médicament est pris chaque jour à la dose conseillée, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre.
Le ramipril est fixé à 73% aux protéines sériques, le ramiprilate à 56%.
Métabolisme
Le promédicament ramipril subit un effet de premier passage hépatique (hydrolyse) qui est essentiel à la formation de l'unique métabolite actif, le ramiprilate. Le ramipril est par ailleurs dégradé en métabolites inactifs, tels que des acides glucuronconjugués et des esters de dicétopipérazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopipérazine.
Elimination
Après administration orale de 10 mg de ramipril radiomarqué, env. 40% de la radioactivité totale sont éliminés dans les selles et 60% dans les urines. Après injection intraveineuse, env. 50–60% de la dose de ramipril se retrouvent dans les urines. Après injection intraveineuse de ramiprilate, env. 70% se retrouvent dans les urines, et la fraction éliminée par voie extrarénale est d'env. 30–50%. Dans les premières 24 heures après administration orale de 5 mg de ramipril à des patients porteurs d'un drain cholédocien, des quantités à peu près égales de ramipril et de ses métabolites sont éliminées dans les urines et la bile. Env. 80–90% des métabolites identifiés dans les urines et la bile sont le ramiprilate ou ses métabolites.
La demi-vie effective, importante pour la posologie, est de 13–17 heures après l'administration de doses répétées. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est d'environ 3 heures. La demi-vie d'élimination en phase terminale, avec des concentrations plasmatiques de ramiprilate très faibles, est d'environ 4–5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose, et témoigne d'une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la prise journalière unique de 2,5 mg de ramipril ou plus fait que les concentrations plasmatiques de ramiprilate à l'état d'équilibre sont atteintes après env. quatre jours. Les examens de laboratoire ont montré pour le ramiprilate une inhibition globale et constante de 7 pmol/l et une demi-vie d'élimination de 10,7 heures par l'ECA. Aucune accumulation notable de ramipril, ni de ramiprilate, n'a été observée après 2 semaines de traitement oral à raison de 5 mg de ramipril 1× par jour, chez des personnes en bonne santé et des patients hypertendus.
Hydrochlorothiazide
Absorption
L'hydrochlorothiazide est absorbé à raison d'environ 60–80% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5–4 heures.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à environ 40% aux protéines plasmatiques.
Elimination
La courbe de concentration plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination de 5–15 heures dans la phase terminale. L'hydrochlorothiazide est pratiquement excrété totalement par les reins sous une forme non métabolisée (Q0= 0,05).
Association
Des études portant sur l'administration en dose unique n'ont pas permis de mettre en évidence de différence pharmacocinétique significative par rapport à l'administration des deux substances. Il ne faut pas s'attendre à une accumulation des substances actives après administration répétée du produit.
La biodisponibilité du ramipril et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lorsque ces deux substances sont administrées simultanément. L'association contenue dans le comprimé équivaut biologiquement aux deux principes actifs administrés séparément.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Lors d'insuffisance rénale (clearance de la créatinine <60 ml/min) l'excrétion urinaire du ramiprilate est diminuée. Cette diminution de l'excrétion est proportionnelle à la diminution de la clearance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique de ramiprilate. La concentration plasmatique diminue ensuite plus lentement que chez le patient ayant une fonction rénale normale. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée. La clearance rénale de l'hydrochlorothiazide est fonction de la clearance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Lors de doses élevées (10 mg de ramipril) une insuffisance hépatique ralentit la biotransformation du ramipril en son métabolite actif, le ramiprilate et l'élimination du ramiprilate est plus lente. Une cirrhose hépatique n'affecte pas les paramètres cinétiques de l'hydrochlorothiazide d'une manière significative.