Données précliniques

Ramipril
Les études de toxicité chronique ont décelé des modifications de la formule sanguine et un déplacement électrolytique chez toutes les espèces, y compris le singe.
Mutagénicité/Cancérogénicité
Les études à long terme de ramipril chez la souris et le rat n'ont décelé aucune propriété néoplasique. Des recherches de mutagénicité sur plusieurs systèmes ont été négatives.
Toxicité pour la reproduction
Les recherches concernant la toxicité pour la reproduction effectuées avec le ramipril chez le rat, le lapin et le singe n'ont indiqué aucune propriété tératogène de la substance. L'administration de ramipril chez les rats durant la période foetale et durant la période de lactation a entraîné des lésions irréversibles des reins (élargissement du bassinet) chez la descendance à partir de doses de 10 mg/kg de poids corporel/jour. Aucun trouble de la fertilité chez les rats mâles et les femelles n'a été observé. Lors d'expériences chez l'animal, le ramipril passe dans le lait maternel.
Hydrochlorothiazide
Mutagénicité/Cancérogénicité
L'hydrochlorothiazide a été administré avec la nourriture à des rats ainsi qu'à des souris mâles et femelles durant 2 ans à des doses atteignant 2000, respectivement 5000 ppm au maximum. Aucun effet cancérogène de la substance n'a été mis en évidence. Administré à la dose thérapeutique, l'hydrochlorothiazide n'a présenté aucun effet mutagène significatif dans le cadre d'une étude in vitro et in vivo suffisante.
Toxicité sur la reproduction
Chez l'animal, l'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Des études réalisées sur trois espèces (souris, rat et lapin) n'ont mis en évidence aucun signe d'effet tératogène.
Ramipril et hydrochlorothiazide
Mutagénicité/Cancérogénicité
Des études de carcinogénicité et de mutagénicité n'ont pas été réalisées avec l'association, étant donné que les études des différentes substances n'ont pas révélé de risque mutagène.
Toxicité sur la reproduction
Les études réalisées sur des rats ont montré que 1 et 10 mg/kg de l'association ont été tolérés par les femelles mères sans que celles-ci ne présentent de complications. 1 mg/kg n'entrave pas le développement embryonnaire des foetus. Les doses à partir de 10 mg/kg ont entraîné un léger retard du développement foetal se traduisant par un retard de l'ossification du squelette; les doses à partir de 150 mg/kg ont entraîné une réduction du poids et de la taille corporelle. Le poids des placentas était également diminué. L'examen morphologique des foetus a révélé une présence accrue de bassinets et d'uretères élargis, de côtes ondulées et épaissies à partir de 150 mg/kg, ainsi que des épaules et des os des extrémités tordus et raccourcis à partir de 600 mg/kg. Les études sur l'hydrochlorothiazide attestent que le retard foetal doit être attribué au diurétique. Les autres résultats indiquent une synergie des deux substances lorsqu'elles sont associées. Les anomalies externes ainsi que les anomalies des organes internes et du squelette des foetus qui pourraient être attribuées à l'administration de l'association n'ont pas été constatées chez le lapin.