CompositionPrincipe actif
Bromure de méthylnaltrexone.
Excipients
Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
Indications/Possibilités d'emploiTraitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients relevant de soins palliatifs lorsque l’effet des traitements laxatifs habituels est insuffisant.
Posologie/Mode d'emploiLa posologie recommandée est de 8 mg (0,4 ml) s.c. pour les patients d’un poids corporel de 38 à 61 kg ou de 12 mg (0,6 ml) s.c. pour les patients d’un poids corporel ≥ 62 kg.
Les patients dont le poids corporel est < 38 kg doivent recevoir une dose de 0,15 mg/kg s.c. Le volume à injecter pour ces patients doit être calculé comme suit:
Dose (ml) = poids du patient (kg) x 0,0075.
Relistor ne représente pas un traitement au long cours à intervalles fixes. Il doit être utilisé selon les besoins, c’est-à-dire lorsque la réponse aux traitements laxatifs habituels échoue, mais au maximum 1 x par période de 48 h.
Si aucune réponse clinique à la dose précédente (aucune activité intestinale) n’est constatée, une deuxième dose peut exceptionnellement être administrée après 24 h.
Dans les essais cliniques, Relistor n'a pas été étudié pendant plus de 4 mois et doit donc être utilisé uniquement pendant une période limitée.
Il est recommandé de changer de site d'injection. Le médicament ne doit pas être injecté aux endroits où la peau est sensible, lésée, rouge ou indurée. Cela s’applique également aux cicatrices et aux vergetures.
Les trois régions du corps recommandées pour l'injection de Relistor sont les cuisses, l'abdomen et le haut des bras.
Patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), la dose de bromure de méthylnaltrexone doit être réduite de 12 mg à 8 mg (0,4 mL de solution) pour ceux pesant entre 62 et 114 kg. Les patients présentant une insuffisance rénale et dont le poids est en dehors de l'intervalle compris entre 62 et 114 kg (voir la rubrique «Pharmacocinétique») doivent réduire leur dose en mg/kg de moitié (50 %). Ces patients doivent utiliser les flacons de Relistor et ne pas utiliser la seringue pré-remplie. En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bromure de méthylnaltrexone chez l’enfant âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge.
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone est contre-indiquée chez les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée, chez les patients présentant un risque accru d’obstruction récurrente ou chez les patients présentant un abdomen chirurgical aigu en raison du risque potentiel de perforation gastrointestinale.
Mises en garde et précautionsSévérité et aggravation des symptômes
Il faut informer les patients qu'ils doivent signaler rapidement tout symptôme sévère, qui persiste ou qui s'aggrave.
Si une diarrhée sévère ou persistante survient au cours du traitement, il faut conseiller aux patients de ne pas poursuivre le traitement par bromure de méthylnaltrexoneet de consulter leur médecin.
Constipation non liée aux opioïdes
L’activité du bromure de méthylnaltrexone a été étudiée chez des patients présentant une constipation liée aux opioïdes. Par conséquent, Relistor ne doit pas être utilisé pour traiter les patients présentant une constipation non liée à l’utilisation d’opioïdes.
Reprise rapide du transit
Les données des essais cliniques suggèrent que le traitement par le bromure de méthylnaltrexone peut entraîner une reprise rapide du transit (dans les 30 à 60 minutes en moyenne).
Durée du traitement
Le traitement par le bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié chez les patients adultes ayant une pathologie avancée dans des essais cliniques pendant plus de 4 mois et ne doit donc être utilisé que pendant une durée de temps limitée (voir la rubrique «Propriétés / Effets»).
Insuffisance hépatique et rénale
Le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Affections gastro-intestinales (GI) et perforation GI
Le bromure de méthylnaltrexone doit être utilisé avec précaution en cas de lésions du tractus gastro-intestinal, connues ou suspectées.
En l’absence de données d’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez les patients présentant une colostomie, un cathéter péritonéal, une pathologie diverticulaire aigüe ou un fécalome, Relistor doit être administré avec prudence chez ces patients.
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés après commercialisation chez des patients recevant le bromure de méthylnaltrexone. et qui présentaient des pathologies sous-jacentes qui peuvent être associées à une altération, localisée ou diffuse, de la paroi gastro-intestinale (telles que ulcère gastroduodénal peptique, pseudo-occlusion (syndrome d’Ogilvie), maladie diverticulaire, tumeurs malignes infiltrantes des voies gastro-intestinales ou métastases péritonéales). Le rapport bénéfique risque doit être considéré lors de l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez des patients présentant ces pathologies ou d’autres affections pouvant résulter en une altération de la paroi gastro-intestinale (ex, maladie de Crohn). Les patients doivent être surveillés pour les douleurs abdominales sévères, persistantes ou l’aggravation de celles-ci; le bromure de méthylnaltrexone doit être arrêté si ces symptômes surviennent.
Sevrage des opioïdes
Des symptômes en relation avec l’arrêt des opioïdes, y compris hypersudation, frissons, vomissements, douleur abdominale, palpitations, et rougissement, ont été observés chez des patients traités par le bromure de méthylnaltrexone. Les patients présentant des lésions de la barrière hémato-encéphalique peuvent être sujets à un risque accru de sevrage aux opioïdes et/ou d’analgésie réduite. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de bromure de méthylnaltrexone chez de tels patients.
Contenu en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".
InteractionsLes études d'interaction n’ont été réalisées que chez les adultes.
Substances métabolisés par les isozymes du cytochrome P450
Le bromure de méthylnaltrexone n’influence pas les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). La méthylnaltrexone n’est métabolisée par les isozymes du CYP que dans une très faible mesure. Les études du métabolisme médicamenteux in vitro indiquent que le bromure de méthylnaltrexone n'inhibe pas l'activité du CYP1A2, du CYP2E1, du CYP2B6, du CYP2A6, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4, alors qu'elle inhibe faiblement le métabolisme d'un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse clinique chez des sujets adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone n'a exercé aucune influence significative sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.
Le potentiel d’interaction médicamenteuse liée au transporteur de cations organiques (OCT) entre le bromure de méthylnaltrexone et un inhibiteur OCT a été étudié chez 18 sujets sains en comparant les profils pharmacocinétiques du bromure de méthylnaltrexone à dose unique avant et après des doses répétées de 400 mg de cimétidine. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué après administration de cimétidine à doses répétées (de 31 l/h à 18 l/h). Cette diminution a cependant entraîné une faible réduction de la clairance totale (de 107 l/h à 95 l/h). Par conséquent, aucune modification significative de l’ASC du bromure de méthylnaltrexone, outre celle de la Cmax, n’a été observée avant et après l’administration de cimétidine à doses répétées.
Substances excrétées par voie rénale
La possibilité d'interactions entre la méthylnaltrexone et les médicaments qui sont excrétés activement par le rein n'a pas été étudiée chez l'être humain.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales effectuées chez l'animal, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude post-natale, il a été constaté que le poids corporel des animaux F1 était réduit (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le bromure de méthylnaltrexone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L’excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel n’est pas établie chez l’homme. Des études animales ont montré l'excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel. Il convient de décider de poursuivre/arrêter l’allaitement maternel ou de poursuivre/arrêter le traitement par le bromure de méthylnaltrexone, en évaluant les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport à ceux du traitement par le bromure de méthylnaltrexone pour la mère.
Fertilité
Les injections sous-cutanées de Relistor ont réduit la fertilité chez le rat (voir données précliniques).
Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machinesLe bromure de méthylnaltrexone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir, ce qui peut avoir un effet sur la conduite des véhicules et l’utilisation de machines (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Effets indésirablesAu total, 198 patients ont été traités avec Relistor dans le cadre d'études cliniques en double aveugle.
Des effets indésirables ont été rapportés pour 49,5 % des patients traités par Relistor. Le traitement a été interrompu en raison des effets indésirables chez 1 % des patients.
Dans le cadre des études randomisées en double aveugle, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés ont été des douleurs abdominales, des nausées et des flatulences. Généralement, ces effets étaient légers ou modérés.
Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
Très fréquent: (³ 1/10)
Fréquent: (³ 1/100 - <1/10)
Occasionnel: (³ 1/1000 - <1/100)
Rare: (³ 1/10'000 - <1/1000)
Très rare: (<1/10'000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux
Fréquent Sensations vertigineuses
Fréquent Symptômes analogues à ceux du sevrage des opioïdes (tels que frissons, tremblements, rhinorrhée, piloérection, bouffées de chaleur, palpitations, hypersudation, vomissements, douleur abdominale)
Affections du tractus gastro-intestinal:
Très fréquents: Douleurs abdominales, nausées, diarrhée, flatulences
Fréquent: Vomissements
Fréquence indéterminée Perforation gastrointestinale (voir la rubrique «mises en garde et précautions»)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent Réactions au site d’injection (par exemple picotement, brûlure, douleur, rougeur, oedème)
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle
permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUne étude chez des volontaires sains, une hypotension orthostatique a été constatée (associée à une dose de 0,64 mg/kg administrée en bolus intraveineux).
En cas de surdosage, les signes et symptômes d’hypotension orthostatique doivent être surveillés et rapportés à un médecin. Un traitement doit être initié si nécessaire.
Propriétés/EffetsCode ATC
A06AH01
Mécanisme d'action
Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. En tant qu'ammonium quaternaire, la capacité de la méthylnaltrexone (MTNX) à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée.
Efficacité clinique
L'efficacité et la tolérance de Relistor dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients recevant des soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, conduites en double aveugle et contrôlées versus placebo. Dans ces études, l'âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans); 51 % des patients étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie à un stade avancé et chez la majorité d'entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème de stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d'Alzheimer/démence, un VIH/SIDA, ou d’autres pathologies à un stade avancé. Avant l'inclusion, les patients avaient reçu un traitement palliatif par des opioïdes (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d'une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis plus de 2 jours). Les patients se trouvaient sous traitement stable par des opioïdes depuis au moins 3 jours avant la randomisation (les traitements PRN [= Pro re nata = selon les besoins] et les traitements d'urgence contre les crises de douleur n’ont pas été inclus) et ils ont reçu pendant l'étude leur médicament opioïde selon leurs besoins. Pendant une période d’au moins 3 jours avant l'inclusion dans l'étude ainsi que pendant toute la durée de l'étude, les patients ont suivi leur régime laxatif habituel. Aucune intervention d'urgence avec un laxatif supplémentaire n'était autorisée pendant les 4 heures précédant et les 4 heures suivant l'injection du médicament à l'étude.
L'étude 301, conduite en double aveugle, a comparé une dose sous-cutanée unique de Relistor de 0,15 mg/kg ou de 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d'une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle Relistor a pu être utilisé selon les besoins, mais pas plus souvent qu’une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l'étude, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Un total de 154 patients (Relistor 0,15 mg/kg, n=47; Relistor 0,3 mg/kg, n=55; placebo, n=52) ont été inclus dans la période en double aveugle et traités. Le critère d'évaluation principal était la proportion des patients avec élimination de selles sans recours à une intervention d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée dans l’intervalle de 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle (62 % pour 0,15 mg/kg et 58 % pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients traités par le placebo (14 %); p<0,0001 pour chaque posologie versus placebo (figure 1). Après 24 heures, les taux d’éliminationdes selles étaient de 27 % sous placebo, de 68 % à la posologie de 0,15 mg/kg et de 64 % à la posologie de 0,3 mg/kg.
L'étude 302 a comparé l'administration en double aveugle de doses sous-cutanées de Relistor un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Avant de recevoir le médicament étudié, les patients avaient été traités pendant ³ 2 semaines par des opioïdes. Pendant la première semaine (les jours 1, 3, 5 et 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de Relistor, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, il était possible d’augmenter la dose attribuée à un patient à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours d’urgence à un autre laxatif jusqu'au 8e jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous Relistor, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères principales ont été pris en compte: la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose du médicament étudié et la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles plus élevé dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose (48 %) par rapport aux patients sous placebo (16 %); p<0,0001 (figure 1). Les patients traités par Relistor avaient aussi un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée au cours des 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses (52 %) par rapport aux patients sous placebo (9 %); p<0,0001.
Dans les deux études, aucune différence liée au sexe ou à l’âge n’a été mise en évidence en ce qui concerne la tolérance ou l'efficacité. Comme la population de l'étude était principalement caucasienne (88 %), les effets dans les différents groupes ethniques n'ont pas pu être analysés de façon probante dans les sous-groupes correspondants.
Dans l'étude 302, la persistance de la réponse a pu être démontrée sur la base du fait que le taux de réponse par élimination de selles s’est maintenue à un niveau constant de la dose 1 à la dose 7 au cours de la période de 2 semaines de traitement en double aveugle (figure 2).
L'efficacité et la tolérance de la méthylnaltrexone ont également été démontrées dans une étude en ouvert pendant laquelle le traitement a été administré du jour 2 jusqu'à la semaine 4 dans le cadre de l'étude 301, et dans deux études d'extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles Relistor a été administré selon les besoins du patient pendant une période allant jusqu'à 4 mois. Pendant le traitement en ouvert, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Les taux de réponse par élimination de selles observés avec la méthylnaltrexone pendant le traitement en double aveugle ont été maintenus pendant les 3 à 4 mois de traitement en ouvert.
Les figures 3a, 3b et 3c résument le taux de réponse par élimination de selles par dose (nombre de doses entraînant une élimination de selles dans les 4 heures, divisé par le nombre total de doses administrées) pendant l'étude d'extension 302EXT. La figure 3a montre le taux de réponse pour les patients traités en double aveugle (DA) avec le placebo ou par la méthylnaltrexone lors de l'inclusion dans l'extension de l’étude en ouvert avec traitement par la méthylnaltrexone pendant le 1er mois. Tous les patients précédemment sous placebo ont alors reçu de la méthylnaltrexone pendant cette extension en ouvert. Le taux de réponse par élimination de selles chez les patients sous placebo pendant la phase en double aveugle s’est alors accru pour atteindre un taux similaire à celui chez les patients traités par la méthylnaltrexone. Ce taux de réponse par élimination de selles, s’est maintenu pendant toute la durée de l'étude d'extension chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les mois 2 et 3 (voir figures 3b et 3c). Ce taux de réponse par élimination de selles a correspondu au taux observé chez les patients traités par la méthylnaltrexone pendant la phase de traitement en double aveugle.
Dans ces études, aucune relation n'a été mise en évidence entre la posologie initiale des opioïdes et le taux de réponse par élimination de selles chez les patients traités par la méthylnaltrexone. De plus, la dose quotidienne médiane d'opioïde n'a pas varié de manière significative chez les patients traités par Relistor ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l'évaluation de la douleur n'a été observée entre les patients traités par la méthylnaltrexone ou par le placebo.
La sécurité de Relistor chez les patients recevant de soins palliatifs a été mise en évidence dans le cadre de deux études en double aveugle contrôlées versus placebo: l'étude 301, qui a comporté une période en double aveugle contrôlée par placebo avec administration d'une dose unique et l'étude 302 qui a par contre comporté une période de 14 jours en double aveugle contrôlée par placebo avec administration répétée. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé et chez la majorité d'entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème au stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d'Alzheimer/démence, un VIH/SIDA ou d’autres pathologies à un stade avancé. Les patients recevaient un traitement palliatif par des opiacés (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d'une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis 2 jours). Les patients traités par la méthylnaltrexone ainsi que les patients traités par le placebo ont maintenu leur régime laxatif pendant au moins 3 jours avant leur inclusion dans l'étude et l'ont poursuivi pendant la durée de l'étude.
Effet sur la repolarisation cardiaque
Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite avec des groupes parallèles et destinée à évaluer les effets du médicament sur l'ECG, l'administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc et n’a eu aucun effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques en comparaison à un placebo et à un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).
PharmacocinétiqueAbsorption
La méthylnaltrexone est très rapidement absorbée, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5 heures après l'administration sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle à la dose. Les Cmax moyennes (± DS) ont été de 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml et de 392 ± 148 ng/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. Les ASC moyennes ont été de 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml et de 593 ± 111 ng·h/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. La biodisponibilité absolue d'une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg par rapport à une même dose intraveineuse est de 82 %.
Distribution
La méthylnaltrexone se caractérise par une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vee) est d'environ 1,1 l/kg. Comme démontré par la dialyse à l'état d'équilibre, la méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0 % à 16,4 %). D'un point de vue pharmacocinétique, il n'a pas été étudié si la méthylnaltrexone passe la barrière hémato-encéphalique aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Métabolisme
La méthylnaltrexone n’est métabolisée chez l'être humain que d’une manière minimale. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique principale. La N-déméthylation de la méthylnaltrexone en naltrexone n'est pas significative.
Elimination
La méthylnaltrexone est principalement éliminée sous forme active inchangée. Environ la moitié de la dose administrée est éliminée par les urines et un peu moins par les fèces. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) est d'environ 8 – 13 heures.
Cinétique de groupes de patients spéciaux
Insuffisance hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée sur l'exposition systémique à la méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets présentant un score Child-Pugh A et B et comparé à son effet chez le sujets sains. Les résultats n'ont mis en évidence aucun effet significatif de l'insuffisance hépatique sur l'ASC ou la Cmax de la méthylnaltrexone. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur les propriétés pharmacocinétiques de la méthylnaltrexone n'a pas été étudié.
Insuffisance rénale
Lors d'une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d'insuffisance rénale qui ont reçu une dose unique de méthylnaltrexone (0,30 mg/kg), l'insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l'excrétion rénale de la méthylnaltrexone. L'insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale de la méthylnaltrexone d'un facteur 8 à 9; cependant, cette réduction n'a entraîné qu'un doublement de l'exposition totale à la méthylnaltrexone (ASC). La Cmax n’a pas été significativement modifiée. La cinétique lors d'administrations répétées n'a pas été étudiée. Il faut donc partir du principe que la méthylnaltrexone s'accumule chez le patient insuffisant rénal lors d’une administration quotidienne. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.
Enfants et jeunes
Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Patients âgés
Dans une étude comparant les profils pharmacocinétiques à doses uniques et répétées de bromure de méthylnaltrexone administré par voie intraveineuse à une dose de 24 mg chez des sujets sains, jeunes (18 à 45 ans ; n = 10) et âgés (65 ans et plus ; n = 10), l’effet de l’âge sur l’exposition au bromure de méthylnaltrexone s’était révélé mineur. Les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de la Cmax et de l’ASC chez les sujets âgés étaient de 545 ng/mL et 412 ng•h/mL, respectivement environ 8,1 % et 20 % supérieures à celles des sujets jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge.
Sexe
Aucune différence significative n'a été observée en fonction du sexe.
Groupes ethniques:
Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Poids corporel
L’évaluation des données de pharmacocinétique de 137 sujets sains qui avaient reçu Relistor par voie sous-cutanée avec les adaptations posologiques en mg/kg utilisées dans les études 301 et 302 a montré qu’avec la posologie adaptée au poids, l'exposition à la méthylnaltrexone augmente elle aussi lorsque le poids corporel croît. L'analyse a en plus montré qu'une adaptation posologique fondée sur deux groupes de poids (une dose de 8 mg pour un poids corporel de 38 à moins de 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel de 62 à 114 kg) entraîne une exposition à la méthylnaltrexone correspondant environ à la posologie de 0,15 mg/kg.
Données précliniquesBasé sur des études pharmacologiques de sécurité conventionnelles, la toxicité Les données précliniques ne révèlent pas de danger particulier pour l'homme en termes d'administration répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérigène.
Toxicologie de la reproduction
Des injections sous-cutanées de méthylnaltrexone à une dose de 150/100 mg/kg/jour (correspondant à 336 fois l'exposition [ASC] chez l'être humain lors d’une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) ont réduit la fertilité chez le rat. Des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour (18 fois l'exposition humaine [ASC] à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n'ont eu aucun effet sur la fertilité ou sur les performances de reproduction globales.
Il n’y a eu aucune preuve de tératogénicité chez le rat ou le lapin. Des injections sous-cutanées de Relistor à raison de 150/100 mg/kg/jour chez des rats ont entraîné une réduction du poids de la portée. Des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour (18 fois l'exposition humaine [ASC] à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n'ont eu aucun effet sur le travail, l'accouchement, la survie et la croissance de la portée. Résultats d'une étude animale avec du 3H marqué la méthylnaltrexone indique qu'elle est excrétée dans le lait des rats allaitants
Études de toxicité chez les animaux jeunes
Différentes études ont été menées chez des jeunes rats et des jeunes chiens. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes en ce qui concerne la toxicité induite par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats auxquels le bromure de méthylnaltrexone a été administré par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des signes cliniques d’évènements indésirables (apparition de convulsions et de difficultés respiratoires) se sont manifestés à des doses (≥ 3 mg/kg/jour) et à des expositions (5,4 fois l'exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) inférieures à celles qui avaient provoqué des toxicités similaires chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n'est survenu chez les jeunes rats avec 1 mg/kg/jour et chez les rats adultes avec 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l'exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose souscutanée de 0,15 mg/kg).
Après l’administration intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et chez les chiens adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l'intervalle QTc ont été observés chez les chiens jeunes et les chiens adultes qui avaient reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l'exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).
Remarques particulièresIncompatibilités
Comme aucune étude n’a été effectuée au sujet de la compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Instructions pour la préparation et l'administration
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments dans la même seringue.
Assurez-vous que la solution du flacon est limpide et incolore à jaune pâle et qu’elle ne contient ni flocon, ni particule. Si ce n'est pas le cas, la solution ne doit pas être utilisée.
Relistor est administré en injection sous-cutanée dans la cuisse, dans l'abdomen ou dans le haut des bras.
Utilisation avec les seringues d'injection fournies
Des seringues d’injection avec aiguilles d’injection sont fournies dans le conditionnement multiple de 7 flacons.
Les types de seringues suivantes peuvent y être inclus:
-Seringue d’injection avec aiguille d’injection rétractable ou
-Seringue d’injection avec aiguille d’injection de sécurité (safeguard)
Les seringues avec aiguille d’injection rétractable ou aiguille d’injection de sécurité sont équipées d’un mécanisme de sécurité et vous protègent contre les blessures par piqûre d’aiguille après l’injection.
Veuillez consulter les instructions de manipulation des différents types de seringues ci-dessous.
Introduisez l'aiguille verticalement à travers le centre du bouchon du flacon. Pour éviter que de l’air se trouve dans la seringue, poussez doucement le piston vers le bas pour injecter l'air éventuel dans le flacon.
Indications en cas d’utilisation d’une seringue d’injection avec aiguille d’injection rétractable
NE PAS POUSSER LE PISTON VERS LE BAS JUSQU'AU BOUT.
Dès que vous sentez une résistance, arrêtez de pousser le piston. Si vous le poussez malgré tout jusqu'au bout, vous entendrez alors un «clic». Ce bruit signifie que le mécanisme de sécurité a été activé et que l'aiguille s’est rétractée dans la seringue. Si cela devait arriver, éliminez le produit et recommencez avec un nouveau flacon et une nouvelle seringue.
Prélèvement de la solution
Laissez l'aiguille dans le flacon et tournez le flacon à l'envers. Tenez la seringue à la hauteur de vos yeux et assurez-vous que la pointe de l'aiguille reste continuellement immergée dans la solution. Tirez lentement le piston jusqu'au repère de la seringue correspondant à la dose prescrite. Vous observerez éventuellement qu'il reste un peu de solution ou des bulles dans le flacon lorsque la seringue est correctement remplie, ce qui est normal.
En tenant la seringue remplie avec l'aiguille dirigée vers le haut, vérifiez à nouveau si elle contient des bulles d'air. S'il y a des bulles, tapotez doucement la seringue avec votre doigt jusqu'à ce que les bulles d'air remontent vers la pointe de la seringue. Poussez alors lentement le piston vers le haut pour expulser les bulles d'air de la seringue.
Introduisez l'aiguille dans la région cutanée choisie à travers la peau d’un mouvement rapide et court. Lorsque l'aiguille est en place, relâchez la peau et enfoncez le piston lentement et complètement vers le bas pour injecter Relistor.
Indications en cas d’utilisation d’une seringue d’injection avec aiguille d’injection rétractable
Lorsque vous entendrez un "clic", tout le contenu aura alors été injecté. L'aiguille se retirera automatiquement de la peau et se rétractera dans la seringue.
Indications en cas d’utilisation d’une seringue d’injection avec aiguille d’injection de sécurité
Si vous utilisez une seringue d’injection avec aiguille d’injection de sécurité, après avoir retiré l’aguille de la peau, le mécanisme de sécurité doit être activé manuellement en poussant le bras de sécurité complètement vers l’avant. Le bras de sécurité est verrouillé et complètement déployé lorsque vous entendez un «clic» et que la seringue est recouverte.
Éliminez la seringue dans un récipient refermable résistant au percement.
Le médicament inutilisé et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
Stabilité
La solution injectable peut être conservée dans la seringue pour injection à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver les flacons dans l'emballage d’origine afin de protéger leur contenu de la lumière.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Numéro d'autorisation58'652 (Swissmedic)
PrésentationEmballage avec 1 flacon:
1 flacon de solution injectable
Emballage avec 7 flacons:
7 flacons de solution injectable, 7 seringues stériles de 1 ml avec aiguille rétractable ou aiguille de sécurité, 14 tampons d’alcool
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Titulaire de l'autorisationCuratis AG, 4410 Liestal
Mise à jour de l'informationOctobre 2023
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