Propriétés/Effets

Code ATC: A06AH01
Mécanisme d’action
Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. En tant qu’ammonium quaternaire, la capacité de la méthylnaltrexone (MTNX) à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée.
Efficacité clinique
L’efficacité et la tolérance de Relistor dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients recevant des soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, conduites en double aveugle et contrôlées versus placebo. Dans ces études, l’âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans); 51% des patients étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie à un stade avancé et chez la majorité d’entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème de stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d’Alzheimer/démence, un VIH/SIDA, ou d’autres pathologies à un stade avancé. Avant l’inclusion, les patients avaient reçu un traitement palliatif par des opioïdes (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d’une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis plus de 2 jours). Les patients se trouvaient sous traitement stable par des opioïdes depuis au moins 3 jours avant la randomisation (les traitements PRN [= Pro re nata = selon les besoins] et les traitements d’urgence contre les crises de douleur n’ont pas été inclus) et ils ont reçu pendant l’étude leur médicament opioïde selon leurs besoins. Pendant une période d’au moins 3 jours avant l’inclusion dans l’étude ainsi que pendant toute la durée de l’étude, les patients ont suivi leur régime laxatif habituel. Aucune intervention d’urgence avec un laxatif supplémentaire n’était autorisée pendant les 4 heures précédant et les 4 heures suivant l’injection du médicament à l’étude.
L’étude 301, conduite en double aveugle, a comparé une dose sous-cutanée unique de Relistor de 0,15 mg/kg ou de 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle Relistor a pu être utilisé selon les besoins, mais pas plus souvent qu’une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l’étude, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Un total de 154 patients (Relistor 0,15 mg/kg, n= 47; Relistor 0,3 mg/kg, n= 55; placebo, n= 52) ont été inclus dans la période en double aveugle et traités. Le critère d’évaluation principal était la proportion des patients avec élimination de selles sans recours à une intervention d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée dans l’intervalle de 4 heures suivant l’administration de la dose en double aveugle (62% pour 0,15 mg/kg et 58% pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients traités par le placebo (14%); p <0,0001 pour chaque posologie versus placebo (figure 1). Après 24 heures, les taux d’élimination des selles étaient de 27% sous placebo, de 68% à la posologie de 0,15 mg/kg et de 64% à la posologie de 0,3 mg/kg.
Figure 1: Proportion des patients avec élimination de selles au cours des 4 heures suivant l’administration de la première dose

L’étude 302 a comparé l’administration en double aveugle de doses sous-cutanées de Relistor un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Avant de recevoir le médicament étudié, les patients avaient été traités pendant ≥2 semaines par des opioïdes. Pendant la première semaine (les jours 1, 3, 5 et 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de Relistor, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, il était possible d’augmenter la dose attribuée à un patient à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours d’urgence à un autre laxatif jusqu’au 8e jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous Relistor, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères principales ont été pris en compte: la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose du médicament étudié et la proportion des patients avec élimination des selles sans recours à un autre laxatif d’urgence dans les 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses du médicament étudié. Les patients traités par Relistor avaient un taux de réponse par élimination de selles plus élevé dans les 4 heures suivant l’administration de la première dose (48%) par rapport aux patients sous placebo (16%); p <0,0001 (figure 1). Les patients traités par Relistor avaient aussi un taux de réponse par élimination de selles significativement plus élevée au cours des 4 heures suivant l’administration d’au moins 2 des 4 premières doses (52%) par rapport aux patients sous placebo (9%); p <0,0001.
Dans les deux études, aucune différence liée au sexe ou à l’âge n’a été mise en évidence en ce qui concerne la tolérance ou l’efficacité. Comme la population de l’étude était principalement caucasienne (88%), les effets dans les différents groupes ethniques n’ont pas pu être analysés de façon probante dans les sous-groupes correspondants.
Dans l’étude 302, la persistance de la réponse a pu être démontrée sur la base du fait que le taux de réponse par élimination de selles s’est maintenue à un niveau constant de la dose 1 à la dose 7 au cours de la période de 2 semaines de traitement en double aveugle (figure 2).
Figure 2: Proportion des patients avec élimination de selles dans les 4 heures suivant l’administration de chaque dose, dans l’étude 302

L’efficacité et la tolérance de la méthylnaltrexone ont également été démontrées dans une étude en ouvert pendant laquelle le traitement a été administré du jour 2 jusqu’à la semaine 4 dans le cadre de l’étude 301, et dans deux études d’extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles Relistor a été administré selon les besoins du patient pendant une période allant jusqu’à 4 mois. Pendant le traitement en ouvert, les patients ont poursuivi leur régime laxatif habituel. Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Les taux de réponse par élimination de selles observés avec la méthylnaltrexone pendant le traitement en double aveugle ont été maintenus pendant les 3 à 4 mois de traitement en ouvert.
Les figures 3a, 3b et 3c résument le taux de réponse par élimination de selles par dose (nombre de doses entraînant une élimination de selles dans les 4 heures, divisé par le nombre total de doses administrées) pendant l’étude d’extension 302EXT. La figure 3a montre le taux de réponse pour les patients traités en double aveugle (DA) avec le placebo ou par la méthylnaltrexone lors de l’inclusion dans l’extension de l’étude en ouvert avec traitement par la méthylnaltrexone pendant le 1er mois. Tous les patients précédemment sous placebo ont alors reçu de la méthylnaltrexone pendant cette extension en ouvert. Le taux de réponse par élimination de selles chez les patients sous placebo pendant la phase en double aveugle s’est alors accru pour atteindre un taux similaire à celui chez les patients traités par la méthylnaltrexone. Ce taux de réponse par élimination de selles, s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude d’extension chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les mois 2 et 3 (voir figures 3b et 3c). Ce taux de réponse par élimination de selles a correspondu au taux observé chez les patients traités par la méthylnaltrexone pendant la phase de traitement en double aveugle.

Dans ces études, aucune relation n’a été mise en évidence entre la posologie initiale des opioïdes et le taux de réponse par élimination de selles chez les patients traités par la méthylnaltrexone. De plus, la dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas varié de manière significative chez les patients traités par Relistor ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l’évaluation de la douleur n’a été observée entre les patients traités par la méthylnaltrexone ou par le placebo.
La sécurité de Relistor chez les patients recevant de soins palliatifs a été mise en évidence dans le cadre de deux études en double aveugle contrôlées versus placebo: l’étude 301, qui a comporté une période en double aveugle contrôlée par placebo avec administration d’une dose unique et l’étude 302 qui a par contre comporté une période de 14 jours en double aveugle contrôlée par placebo avec administration répétée. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé et chez la majorité d’entre eux, le diagnostic primaire était celui d’un cancer incurable; les autres diagnostics primaires incluaient une BPCO/un emphysème au stade terminal, une affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, une maladie d’Alzheimer/démence, un VIH/SIDA ou d’autres pathologies à un stade avancé. Les patients recevaient un traitement palliatif par des opiacés (dose initiale quotidienne moyenne en équivalent morphine par voie orale = 172 mg) et souffraient d’une constipation induite par les opioïdes (soit moins de 3 selles dans la semaine précédente, soit une absence de selles depuis 2 jours). Les patients traités par la méthylnaltrexone ainsi que les patients traités par le placebo ont maintenu leur régime laxatif pendant au moins 3 jours avant leur inclusion dans l’étude et l’ont poursuivi pendant la durée de l’étude.
Effet sur la repolarisation cardiaque
Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite avec des groupes parallèles et destinée à évaluer les effets du médicament sur l’ECG, l’administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QT/QTc et n’a eu aucun effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques en comparaison à un placebo et à un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).