Pharmacocinétique

Absorption
La méthylnaltrexone est très rapidement absorbée, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5 heures après l’administration sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle à la dose. Les Cmax moyennes (± DS) ont été de 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml et de 392 ± 148 ng/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. Les ASC moyennes ont été de 180 ± 37 ng × h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml et de 593 ± 111 ng × h/ml pour 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg ou 0,50 mg/kg. La biodisponibilité absolue d’une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg par rapport à une même dose intraveineuse est de 82%.
Distribution
La méthylnaltrexone se caractérise par une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) est d’environ 1,1 l/kg. Comme démontré par la dialyse à l’état d’équilibre, la méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0% à 16,4%). D’un point de vue pharmacocinétique, il n’a pas été étudié si la méthylnaltrexone passe la barrière hémato-encéphalique aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Métabolisme
La méthylnaltrexone n’est métabolisée chez l’être humain que d’une manière minimale. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique principale. La N-déméthylation de la méthylnaltrexone en naltrexone n’est pas significative.
Elimination
La méthylnaltrexone est principalement éliminée sous forme active inchangée. Environ la moitié de la dose administrée est éliminée par les urines et un peu moins par les fèces. La demi-vie d’élimination terminale (t½) est d’environ 8–13 heures.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée sur l’exposition systémique à la méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets présentant un score Child-Pugh A et B et comparé à son effet chez le sujets sains. Les résultats n’ont mis en évidence aucun effet significatif de l’insuffisance hépatique sur l’ASC ou la Cmax de la méthylnaltrexone. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur les propriétés pharmacocinétiques de la méthylnaltrexone n’a pas été étudié.
Insuffisance rénale
Lors d’une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d’insuffisance rénale qui ont reçu une dose unique de méthylnaltrexone (0,30 mg/kg), l’insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l’excrétion rénale de la méthylnaltrexone. L’insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale de la méthylnaltrexone d’un facteur 8 à 9; cependant, cette réduction n’a entraîné qu’un doublement de l’exposition totale à la méthylnaltrexone (ASC). La Cmax n’a pas été significativement modifiée. La cinétique lors d’administrations répétées n’a pas été étudiée. Il faut donc partir du principe que la méthylnaltrexone s’accumule chez le patient insuffisant rénal lors d’une administration quotidienne. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.
Patients pédiatriques
Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Sexe
Aucune différence significative n’a été observée en fonction du sexe.
Groupes ethniques
Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Poids corporel
L’évaluation des données de pharmacocinétique de 137 sujets sains qui avaient reçu Relistor par voie sous-cutanée avec les adaptations posologiques en mg/kg utilisées dans les études 301 et 302 a montré qu’avec la posologie adaptée au poids, l’exposition à la méthylnaltrexone augmente elle aussi lorsque le poids corporel croît. L’analyse a en plus montré qu’une adaptation posologique fondée sur deux groupes de poids (une dose de 8 mg pour un poids corporel de 38 à moins de 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel de 62 à 114 kg) entraîne une exposition à la méthylnaltrexone correspondant environ à la posologie de 0,15 mg/kg.