Données précliniques

Mutagenèse
Dans le cadre d’un test de mutation bactérienne inverse, tout comme dans les analyses des aberrations chromosomiques dans les cellules d’ovaire du hamster chinois et dans les lymphocytes humains, la méthylnaltrexone s’est révélée ne pas être mutagène. La méthylnaltrexone n’a pas révélé de potentiel mutagène lors de son administration intrapéritonéale ou sous-cutanée au cours du test de mutation in vitro dans les cellules de lymphome de souris ou lors du test du micronoyau chez la souris.
Carcinogénèse
Dans les études réalisées chez le rat et la souris, la méthylnaltrexone n’a pas exercé d’effet tumorigène. Au cours de ces études de deux ans avec administration orale, les rats mâles et femelles ont été traités par des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (environ 4 fois l’exposition [AUC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg). Les souris mâles et femelles ont reçu des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour et 400 mg/kg/jour (environ 12 fois et respectivement 20 fois l’exposition [AUC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).
Toxicologie de la reproduction
Des injections sous-cutanées de méthylnaltrexone à une dose de 150/100 mg/kg/jour (correspondant à 336 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain lors d’une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) ont réduit la fertilité chez le rat.
Diverses études ont été réalisées sur le développement embryo-foetal chez des rates et des lapines gestantes. Après l’administration d’une dose intraveineuse atteignant jusqu’à 25 mg/kg/jour chez les rates et 16 mg/kg/jour chez les lapines, aucun effet sur le développement foetal n’a été détecté.
Des injections sous-cutanées de 150 mg/kg/jour de méthylnaltrexone chez la rate (correspondant à 336 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain par administration sous-cutanée d’une dose de 0,15 mg/kg – au cours d’une étude prénatale et postnatale) ont entraîné une diminution du poids de la descendance.
Études de toxicité chez les jeunes rats/chiens
Différentes études ont été menées chez des jeunes rats et des jeunes chiens. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes en ce qui concerne la toxicité induite par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats auxquels le bromure de méthylnaltrexone a été administré par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des signes cliniques d’évènements indésirables (apparition de convulsions et de difficultés respiratoires) se sont manifestés à des doses (≥3 mg/kg/jour) et à des expositions (5,4 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg) inférieures à celles qui avaient provoqué des toxicités similaires chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n’est survenu chez les jeunes rats avec 1 mg/kg/jour et chez les rats adultes avec 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).
Après l’administration intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et chez les chiens adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l’intervalle QTc ont été observés chez les chiens jeunes et les chiens adultes qui avaient reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n’est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).