Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX02
Mécanisme d'action
L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs ETA de l'endothéline (ARE), actif par voie orale, qui appartient à la classe des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et agit par l'intermédiaire de deux sous-types de récepteurs:
·Le sous-type de récepteurs ETA se trouve essentiellement sur les cellules musculaires lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes et il active le système de transmission du signal (messager secondaire) qui provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses.
·L'activation du récepteur ETB sur les cellules endothéliales entraîne une vasodilatation qui résulte de la production de monoxyde d'azote et de prostacycline.
Pharmacodynamique
Dans une étude de phase II, des paramètres hémodynamiques invasifs ont été étudiés chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) au début de l'étude et au bout de 12 semaines (n=29). Le traitement par l'ambrisentan a entraîné une augmentation significative de l'index cardiaque moyen (+0,3 l/min/m²; IC à 95%: de 0,15 à 0,51; p<0,001), une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,2 mmHg; IC à 95%: de -7,6 à -2,9; p<0,001) et de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne (-2,8 mmHg/l/min; IC à 95%: de -3,8 à -1,8; p<0,001) pour les posologies de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou de 10 mg par jour. En outre, une tendance à une réduction de la pression artérielle droite moyenne (-0,5 mmHg) s'est dégagée.
Il s'est avéré chez les patients atteints d'HTAP qu'une réduction du peptide natriurétique de type B (BNP) s'accompagne d'une amélioration de l'hémodynamique et du test de marche de 6 minutes. L'analyse combinée des résultats de deux études de phase III contrôlées par placebo, a montré une diminution des concentrations plasmatiques de BNP chez les patients qui avaient reçu de l'ambrisentan durant 12 semaines. La moyenne géométrique de la concentration plasmatique de BNP a augmenté de 11% dans le groupe sous placebo et a diminué de 29% dans le groupe traité par 2,5 mg, de 30% dans le groupe traité par 5 mg et de 45% dans le groupe traité par 10 mg (p<0,001 pour chaque groupe de dose). Une corrélation positive a été observée entre la variation du BNP et l'amélioration de la classe de l'OMS au bout de 12 semaines.
Effets pharmacodynamiques
Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NT-pro-BNP (fraction N-terminale du propeptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.
Efficacité clinique
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
Deux études d'efficacité et de sécurité de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients atteints d'HTAP ont été achevées. Des doses journalières d'ambrisentan de 5 et 10 mg ont été comparées pour la première étude (202 patients) et la deuxième étude a évalué les doses de 2,5 et 5 mg par jour (192 patients). Les données des deux études ont été combinées. Une amélioration significative du critère primaire du test de marche de 6 minutes (6MWD) a été observée au bout de 12 semaines par rapport au placebo:

L'indice de dyspnée de Borg (IDB; -0,85 unités, IC à 95%: -1,30 à -0,39, p<0,001) et la classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS se sont améliorés au bout de 12 semaines pour le groupe ambrisentan combiné par rapport au placebo (p=0,009). L'analyse à mesures répétées a montré que l'amélioration des performances physiques, observée dans le groupe ambrisentan combiné, était significativement plus élevée que celle observée sous le placebo (p=0,003). Dans les études de phase III d'une durée de 12 semaines, le traitement par l'ambrisentan a en outre retardé le délai jusqu'à l'aggravation clinique. Les hazard ratios ont montré une réduction de 71% (IC à 95%: de 41% à 86%) de la probabilité d'aggravation clinique à un moment quelconque pour les patients sous ambrisentan par rapport au placebo. Les valeurs mesurées ont révélé un bénéfice en matière non seulement de décès mais aussi d'hospitalisation pour HTAP.
Données cliniques à long terme
Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) des patients avaient survécu et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.
Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des maladies du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est, en règle générale, amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.

Cette amélioration s'est maintenue même lors de l'administration à long terme (48 semaines) et a été la plus marquée chez les patients recevant 10 mg d'ambrisentan.
Pour pouvoir être admis dans les études de phase II et III, les patients devaient avoir des taux initiaux d'aminotransférases <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'incidence des taux d'aminotransférases >3x la LSN a été de 13/483 (2,7%) chez les patients ayant reçu l'ambrisentan à un moment quelconque et de 3/132 (2,3%) chez les patients ayant reçu le placebo pendant 12 semaines. Dans une étude ouverte, 36 patients qui avaient interrompu auparavant un traitement par un ARE en raison d'anomalies des aminotransférases sériques, ont reçu 2,5 mg d'ambrisentan par jour durant 4 semaines, puis 5 mg par jour pendant une durée allant jusqu'à 54 semaines. Aucun des patients n'a présenté d'anomalie confirmée des aminotransférases sériques >3x la LSN liée à l'ambrisentan, qui aurait imposé l'arrêt durable du médicament.
L'incidence cumulée des augmentations des taux sériques d'aminotransférases à >3x la LSN dans toutes les études de phases II et III (y compris leurs phases d'extension ouverte) a été de 17 sur 483 personnes pour une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Le taux d'événements est donc de 2,3 sur 100 patients-années d'exposition à Volibris.
Dans toutes les études cliniques de phase III, les taux moyens d'hémoglobine ont diminué à partir de la quatrième semaine chez les patients des groupes sous ambrisentan (groupes sous ambrisentan combinés: -0,83 g/dl); les modifications moyennes par rapport à la valeur initiale semblaient être relativement stables au cours des 8 semaines suivantes. Au total, 17 patients (6,5%) du groupe sous ambrisentan combiné ont présenté une diminution de l'hémoglobine ≥15% par rapport à la valeur initiale et leur taux a diminué en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN). La proportion de patients remplissant ces critères a été plus élevée dans le groupe ayant reçu la dose de 10 mg d'ambrisentan (10,4%) que dans les groupes traités par 2,5 mg et 5 mg (resp. 4,7% et 5,4%) et dans le groupe placebo (3,8%).
Par ailleurs, une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne (resp. -3,0 mmHg et -4,2 mmHg pour le groupe sous ambrisentan combiné) a déjà été observée au bout de 4 semaines, avec des fluctuations minimes pendant le reste de l'étude.
Des données limitées provenant d'études cliniques n'ont pas révélé de modification significative du bilan hormonal masculin ou de la qualité du sperme.
Efficacité clinique en association avec le tadalafil
L'efficacité d'une association en première intention sur l'amélioration possible des symptômes chez des patients atteints d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif et axée sur la survenue d'événements (AMBITION) dont le but était d'évaluer l'efficacité du traitement associé de première intention d'ambrisentan et de tadalafil versus ambrisentan ou tadalafil en monothérapie chez 500 patients HTAP naïfs de traitement randomisés selon un ratio 2:1:1. Au début de l'étude, 96% des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l'HTAP. Les patients ont commencé le traitement par 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil. La dose de tadalafil a été augmentée à 40 mg au bout de 4 semaines et la dose d'ambrisentan a été augmentée à 10 mg au bout de 8 semaines. 91% des patients ont reçu 10 mg d'ambrisentan et/ou 40 mg de tadalafil. Pour l'association, le traitement en double aveugle a été poursuivi en médiane >1,5 an.
23% des patients au total ont quitté l'étude prématurément: 13% à cause d'effets indésirables, 5% sur décision de l'investigateur, 4% après retrait du consentement, <1% pour violation du protocole d'étude; <1% ne sont plus venus aux visites prévues pour l'étude.
Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'à la survenue d'un événement d'échec clinique défini comme:
·le décès,
·une hospitalisation en raison d'une aggravation de l'HTAP, d'une progression de la maladie ou
·une réponse clinique à long terme insatisfaisante.
Critère d'évaluation principal
Par rapport aux groupes sous monothérapie réunis, la bithérapie a été associée à une réduction de 50% du risque (hazard ratio [HR] de 0,502; IC à 95%: 0,348 à 0,724; p = 0,0002) de survenue d'une composante du critère d'évaluation composite.
L'efficacité de l'association thérapeutique concernant le critère d'évaluation principal a été homogène dans la comparaison avec chacune des monothérapies et dans tous les sous-groupes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, de région géographique et d'étiologie (HTAPI/HTAPH et HTAP-CTD). L'effet était significatif aussi bien chez les patients en CF OMS II que chez les patients en CF OMS III.
Absence d'utilité et nombre accru d'hospitalisations et de décès lors de fibrose pulmonaire idiopathique
Une étude auprès de 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dont 11% présentant une hypertension pulmonaire secondaire (groupe OMS 3), a été entreprise, mais terminée prématurément suite à la constatation que le critère primaire d'efficacité ne pourrait pas être atteint. On a observé 90 cas (27%) de progression de la FPI (par exemple hospitalisation pour problèmes respiratoires) ou de décès sous ambrisentan, par rapport à 28 cas (17%) dans le groupe placebo. L'analyse des éléments du critère primaire a démontré que les incidences d'hospitalisations pour problèmes respiratoires, de décès et de détérioration supplémentaire de la fonction respiratoire étaient plus élevées sous ambrisentan que sous placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.