Pharmacocinétique

Absorption
Bien résorbé après administration orale, le valaciclovir est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine.
La biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000 mg) est de 54% et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose. Le taux et l'ampleur de l'absorption baissent avec l'augmentation de la dose. Il en résulte une augmentation moins que proportionnelle de la Cmax dans le cadre des doses thérapeutiques et une biodisponibilité réduite lors de doses supérieures à 500 mg.
Chez des sujets sains à fonction rénale normale qui avaient pris des doses uniques de 250 à 2000 mg de valaciclovir, les pics plasmatiques moyens d'aciclovir ont été de 10 à 37 µM (2,2 à 8,3 µg/ml); ces pics ont été enregistrés en moyenne 1 à 2 heures après la prise. La concentration plasmatique maximale de valaciclovir ne représente que 4% (0,93 µM) de celle de l'aciclovir et est atteinte 30 à 100 minutes après l'administration. 3 heures après la prise, la concentration se situe au seuil de quantification ou en dessous. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
Distribution
Le taux de liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est faible (15%).
Le passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), évalué à l'aide du rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC plasmatique, est d'environ 25% pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) et d'environ 2,5% pour le métabolite 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG) (cf. «Pharmacocinétique – Métabolisme» et «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Métabolisme
Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L-valine dans le cadre du métabolisme intestinal et/ou du premier passage hépatique. L'aciclovir est en faible mesure transformé par l'alcool déshydrogénase et l'aldéhyde déshydrogénase en 9-(carboxyméthoxy)méthyl-guanine (CMMG), et par l'aldéhyde oxydase en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV). L'aciclovir contribue en proportion de 88% à l'exposition plasmatique totale, tandis que la CMMG à contribue à 11% et le 8-OH-ACV à 1%. Ni le valaciclovir ni l'aciclovir ne sont dégradés par les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Si la fonction rénale est normale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'aciclovir, après l'administration d'une dose unique ou multiple de valaciclovir, est d'environ 3 heures. On retrouve moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée sous forme de valaciclovir inchangé dans les urines. Le valaciclovir est éliminé dans les urines, essentiellement sous la forme d'aciclovir (plus de 80% de la dose décelable) et d'un métabolite de l'aciclovir (environ 10%), la 9-carboxyméthoxyméthyl-guanine (CMMG).
Après administration de valaciclovir radioactif, on a retrouvé 45% de la dose dans les urines et 47% dans les selles sous forme d'aciclovir.
L'élimination extra-rénale de l'aciclovir est de 10% (Q0 = 0,1) et la clairance rénale de 260 ± 69 ml/min/1,73 m².
Ni le zona ni l'herpès ne modifient la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir après administration orale de Valacivir-Mepha.
Cinétique pour certains groupes de patients
Grossesse
Dans une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir en fin de grossesse, l'ASC à l'état d'équilibre, après l'administration de 1000 mg de valaciclovir par jour, était environ deux fois plus élevée qu'après l'administration orale de 1200 mg d'aciclovir par jour (voir «Grossesse, Allaitement»).
Infection par le VIH
Chez les sujets séropositifs pour le VIH, le devenir et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aciclovir ne sont pas modifiés comparativement aux sujets sains, après la prise de doses uniques ou répétées de 1000 ou 2000 mg de valaciclovir.
Greffe d'organe
Chez des patients greffés traités par 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les pics plasmatiques d'aciclovir ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus chez des sujets sains qui avaient reçu la même dose. Les valeurs journalières estimées de l'ASC étaient nettement plus élevées.
Troubles de la fonction hépatique
Lors d'insuffisance hépatique, on observe une réduction du taux de transformation de valaciclovir en aciclovir, mais aucune réduction l'ampleur de cette transformation. L'excrétion du valaciclovir n'est pas modifiée, bien que la Cmax et l'ASC soient augmentées. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas influencée.
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion d'aciclovir est corrélée avec la fonction rénale; l'exposition à l'aciclovir augmente par conséquent avec le degré d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale présentent une augmentation de la Cmax (1,8×) et de l'ASC (6,5×); la demi-vie moyenne d'élimination de l'aciclovir administré sous forme de valaciclovir est alors d'environ 14 heures, par rapport à 3 heures chez les personnes sans insuffisance rénale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été examinée à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de valaciclovir chez 6 personnes sans insuffisance rénale (clairance moyenne de la créatinine: 111 ml/min [entre 91 et 144 ml/min]) auxquelles des doses de 2'000 mg ont été administrées à intervalles de 6 heures, ainsi que chez 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr de 26 ml/min [entre 17 et 31 ml/min]) auxquels des doses de 1'500 mg ont été administrées à intervalles de 12 heures. Les concentrations dans le plasma et dans le LCR des patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient 2 fois (aciclovir), 4 fois (CMMG) et 5 à 6 fois (8-OH-ACV) plus élevées que chez les sujets sans insuffisance rénale. Aucune différence n'a été constatée entre les deux populations en ce qui concerne le degré de pénétration dans le LCR (rapport entre l'ASC dans le LCR et l'ASC dans le plasma) (cf. «Pharmacocinétique – Distribution»).
Patients âgés:
L'excrétion diminue parallèlement à la clairance de la créatinine; la demi-vie est peu affectée mais l'ASC est significativement augmentée (35 à 50%).