Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise à jeun d'une solution par des sujets sains, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%). Après la prise orale de comprimés retard de fluvastatine, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (tmax des comprimés retard de fluvastatine environ 3 h, tmax des capsules de fluvastatine environ 1 h), tandis que le temps de séjour moyen (mean residence time) de la fluvastatine est prolongé d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de fluvastatine à 20 ou 40 mg, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.
Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 h plus tard n'a aucune incidence sur l'AUC. La biodisponibilité absolue de la fluvastatine sous forme de capsules à 20 mg et 40 mg respectivement, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (1 capsule de fluvastatine à 40 mg 2×/j) conduit à une augmentation de l'AUC et de la Cmax d'environ 50% (effet de premier passage saturable).
Après la prise de comprimés retard de fluvastatine, l'AUC et la Cmax sont nettement diminuées par rapport aux capsules de fluvastatine (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de la fluvastatine sous forme de comprimés retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de la fluvastatine sous forme de capsules (2 capsules à 40 mg).
Distribution
Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 l. Dans le plasma, la substance se lie pour plus de 98% aux protéines, et ce taux n'est pas influencé par la concentration de fluvastatine, ni par la warfarine, l'acide salicylique ou le glibenclamide.
Métabolisme
La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie, qui est également le siège principal de son métabolisme. Les principaux composants trouvés dans le sang sont la substance active et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropylpropionique. Les métabolites hydroxylés ont bien une activité pharmacologique mais ne se trouvent pas dans la circulation systémique.
Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P450 (CYP450). C'est pourquoi le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450 qui est la cause principale de nombreuses interactions médicamenteuses indésirables.
Le potentiel inhibiteur de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP les plus connus a fait l'objet de plusieurs études in vitro approfondies. Il s'est avéré que la fluvastatine est un puissant inhibiteur du CYP2C9, et qu'il influence ainsi le métabolisme des substances métabolisées par le CYP2C9. Bien que ces essais aient démontré l'existence d'un potentiel d'interactions compétitives entre la fluvastatine et les substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques suggèrent que des interactions sont peu probables (cf. «Interactions»).
Étant donné que l'enzyme CYP3A4 joue un faible rôle dans le métabolisme de la fluvastatine, les inhibiteurs du CYP3A4 ne devraient globalement pas influencer le métabolisme de la fluvastatine.
De même, les substrats du CYP3A4 ne devraient pas être influencés par la fluvastatine, étant donné que la fluvastatine n'est pas connue comme étant un inducteur ni comme étant un inhibiteur du CYP3A4 (CI 50> 100 μM).
Élimination
Après l'administration de 3H-fluvastatine à des sujets sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6% dans l'urine et 93% dans les selles, la fluvastatine représentant moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/F) de la fluvastatine a été évaluée à 1,8 ± 0,8 l/min chez l'homme. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation de la fluvastatine après administration de 80 mg/j. Après l'administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie terminale s'est élevée à 2,3 ± 0,9 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Étant donné que la fluvastatine est principalement éliminée par la voie biliaire et qu'elle subit un métabolisme pré-systémique important, une accumulation de la substance chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ne peut être exclue (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient généralement pas en fonction de l'âge ou du sexe. Toutefois, on a constaté que les femmes et les personnes âgées ont tendance à réagir plus fortement.