CompositionPrincipes actifs
Eptacogum alfa (activatum) (facteur de coagulation recombinant VIIa).
Excipients
Poudre: Natrii chloridum, Calcii chloridum (dihydricum), Glycylglycinum, Polysorbatum 80, Mannitolum, Saccharum, Aqua ad iniectabilia.
NovoSeven 1 mg: Antiox: 0,5 mg Methioninum pro vitro.
NovoSeven 2 mg: Antiox: 1 mg Methioninum pro vitro.
NovoSeven 5 mg: Antiox: 2,5 mg Methioninum pro vitro.
NovoSeven 8 mg: Antiox: 4 mg Methioninum pro vitro.
Solvant: Histidinum, Aqua ad iniectabilia.
Flacons perforables:
Flacon perforable de type I muni d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et recouvert d'une capsule en aluminium.
Le flacon est en plus muni d'une capsule protectrice inviolable en polypropylène, qui permet immédiatement de reconnaître si la capsule a été manipulée.
Seringue préremplie:
Cylindre en verre de type I comportant une base en polypropylène et un piston en caoutchouc bromobutyle. Le capuchon de la seringue permettant une fermeture étanche et inviolable est constitué de caoutchouc bromobutyle et de polypropylène.
Tige de piston:
En polypropylène.
Indications/Possibilités d’emploiNovoSeven est indiqué pour le traitement des saignements ou lors d'opérations chez des patients hémophiles ou des patients non hémophiles ayant développé des anticorps contre les facteurs de coagulation VIII ou IX, ainsi que chez les patients présentant un déficit congénital du facteur VII, chez les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann avec des anticorps contre la glycoprotéine IIb/IIIa et/ou le HLA qui ont été réfractaires dans le passé ou actuellement réfractaires aux transfusions de concentrés de thrombocytes.
Hémorragies du post-partum sévères
NovoSeven est indiqué pour le traitement des hémorragies du post-partum sévères lorsque les utérotoniques ne suffisent pas pour obtenir une hémostase.
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Hémophilie A ou B avec inhibiteurs ou réaction intense attendue sur la base de l'anamnèse
Dose
NovoSeven devrait être administré aussi vite que possible après le début des saignements. Une dose initiale de 90 µg/kg par kg de poids corporel est recommandée. Celle-ci sera administrée pendant 2–5 minutes par injection intraveineuse en bolus.
Après cette dose initiale de NovoSeven, des injections supplémentaires peuvent être nécessaires. La durée du traitement ainsi que l'intervalle entre les injections dépendent du degré de gravité des saignements et du type de l'intervention (invasive ou chirurgicale).
Posologie chez les enfants
Les expériences cliniques réalisées jusqu'ici ne justifient pas, de manière générale, d'utiliser des posologies différentes chez les enfants et les adultes, bien que les enfants en bas âge présentent une clearance plus rapide que les adultes. C'est pourquoi chez les enfants, des doses de rFVIIa supérieures à celles utilisées chez les adultes peuvent être nécessaires, afin d'obtenir des concentrations plasmatiques similaires. Voir également la rubrique «Pharmacocinétique».
Intervalle entre les doses
Au début, l'intervalle entre les doses devrait être de 2 à 3 heures, afin d'obtenir l'hémostase.
Lorsque la poursuite du traitement est nécessaire, les intervalles entre les doses peuvent successivement être prolongés à 4, 6, 8 ou 12 heures après l'hémostase, aussi longtemps que l'on considère que la poursuite du traitement est indiquée.
Saignements légers à modérés (y compris auto-traitement)
Pour le traitement de saignements articulaires, musculaires et des muqueuses, d'intensité légère à modérée, une intervention précoce s'est avérée efficace. Sur la base des données cliniques, deux régimes posologiques peuvent être recommandés:
·2 à 3 injections i.v. de 90 µg par kg de poids corporel, administrées à des intervalles de 3 heures. Lorsqu'une poursuite du traitement est nécessaire, une dose supplémentaire de 90 µg par kg de poids corporel peut être administrée.
·Une seule injection i.v. de 270 µg par kg de poids corporel.
La durée de l'auto-traitement ne devrait pas dépasser 24 heures.
Une étude clinique a montré que le schéma posologique de 90 µg par kg de poids corporel administrés à des intervalles de 3 heures semble être plus efficace que l'administration unique de 270 µg par kg de poids corporel.
Saignements sévères
La dose initiale recommandée à titre indicatif est de 90 µg par kg de poids corporel (i.v.). Celle-ci peut être administrée sur le chemin vers l'institution médicale qui octroie habituellement les soins au patient. La posologie ci-après varie en fonction du type et du degré de gravité des saignements. Au début, les doses devraient être administrées à des intervalles de 2 heures, jusqu'à l'apparition d'une amélioration clinique. Lorsqu'une poursuite du traitement est indiquée, les intervalles entre les doses peuvent être portés à 3 heures durant 1 à 2 jours, puis prolongés successivement jusqu'à 4, 6, 8 ou 12 heures. Le traitement de saignements sévères peut durer de 2 à 3 semaines, ou, en présence d'une indication clinique, également plus longtemps.
Interventions invasives/chirurgicales
Une dose initiale de 90 µg par kg de poids corporel (i.v.) devrait être administrée immédiatement avant le début de l'intervention, sous la forme d'une injection intraveineuse. Après 2 heures, l'injection devrait être répétée avec la même dose. Ensuite, les intervalles entre les doses devraient être de 2 à 3 heures durant 24 à 48 heures, en fonction du type de l'intervention et de l'état clinique du patient. Lors d'interventions plus importantes, le traitement devrait être poursuivi pendant 6 à 7 jours, avec des intervalles entre les doses de 2 à 4 heures. Ensuite, les intervalles entre les doses peuvent être prolongés, pendant deux semaines supplémentaires, jusqu'à une durée entre 6 et 8 heures. Après des interventions chirurgicales importantes, la durée du traitement peut atteindre 2 à 3 semaines, jusqu'à la cicatrisation.
Hémophilie acquise
Dose et intervalles entre les doses
NovoSeven devrait être administré aussi vite que possible après le début des saignements. La dose initiale recommandée, de 90 µg par kg de poids corporel, est administrée sous forme d'injection intraveineuse de bolus. Si nécessaire, des injections complémentaires peuvent être réalisées après la dose initiale de NovoSeven. La durée du traitement ainsi que l'intervalle entre les injections dépendent du degré de gravité des saignements, ainsi que des interventions invasives ou chirurgicales.
L'intervalle initial entre les doses devrait varier entre 2 et 3 heures. Lorsque la poursuite du traitement est nécessaire, des intervalles entre les doses peuvent être successivement prolongés à 4, 6, 8 ou 12 heures après l'hémostase, aussi longtemps que l'on considère que la poursuite du traitement est indiquée.
Déficit du facteur VII
Dose et intervalles entre les doses
Pour le traitement d'hémorragies et pour la prévention des hémorragies lors d'interventions invasives et chirurgicales, on recommande une dose entre 15 et 30 µg par kg de poids corporel (i.v.) toutes les 4 à 6 heures, jusqu'à l'obtention d'une hémostase. La dose et les intervalles entre les doses doivent être déterminés individuellement pour chaque patient.
Thrombasthénie de Glanzmann
Dose et intervalles entre les doses
Pour le traitement d'hémorragies et pour la prévention des hémorragies lors d'interventions invasives et chirurgicales, on recommande une dose de 90 µg (fourchette des doses de 80 à 120 µg) par kg de poids corporel toutes les 2 heures (1,5 à 2,5 heures). Pour garantir une hémostase efficace, au moins trois doses devraient être administrées. Le mode d'administration recommandé est l'injection intraveineuse de bolus, étant donné qu'une perfusion continue n'est peut-être pas suffisamment efficace. Chez les patients atteints d'une thrombasthénie de Glanzmann, des cas de thromboembolies ont été rapportés.
Chez les patients non réfractaires au traitement, les thrombocytes sont le traitement de premier choix lors de la trombasthénie de Glanzmann.
Hémorragies du post-partum sévères
Fourchette des doses et intervalle entre les doses
La fourchette des doses recommandée pour le traitement des hémorragies est de 60 à 90 µg par kg de poids corporel administrés par injection intraveineuse en bolus. Le pic de l'effet coagulant est attendu après 10 minutes. Si la réponse hémostatique se révèle insuffisante, une deuxième dose peut être administrée après 30 minutes. La posologie et l'intervalle entre les doses doivent être basés sur la réponse clinique et adaptés à chaque patiente.
Les méthodes de traitement standard doivent être maintenues en fonction des besoins individuels de la patiente. Il est recommandé de maintenir une concentration en fibrinogène et une numération plaquettaire adéquates afin de maximiser les bénéfices du traitement par NovoSeven.
Tests de laboratoire
La corrélation entre le temps de prothrombine (TP), le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) et les taux de facteur VII:C a été étudiée en laboratoire central. Aucune indication thérapeutique n'a pu être identifiée pour ces tests.
La surveillance par examens de laboratoire du traitement à NovoSeven n'est pas nécessaire. La posologie doit être déterminée en fonction du degré de gravité de l'hémorragie et d'après la réponse clinique à l'administration de NovoSeven.
Emploi
Administration de la solution d'injection
La reconstitution de NovoSeven se fait selon les indications mentionnées sous «Remarques concernant la manipulation» et le produit reconstitué est administré en bolus intraveineux en l'espace de 2 à 5 minutes.
Contre-indicationsEn cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, ou contre la protéine de souris, de hamster ou de bœuf, NovoSeven est contre-indiqué (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsLors d'états pathologiques, dans le cadre desquels l'expression du facteur tissulaire (tissue factor) peut être plus élevée que dans les situations normales, le traitement à NovoSeven peut entraîner un risque potentiel de développement d'événements thrombotiques ou d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Cela concerne entre autres les patients souffrant de maladies athéroscléreuses avancées, de contusions (syndrome d'écrasement), de septicémie ou de CIVD, et les patients subissant des interventions chirurgicales avec des lésions étendues des tissus. En raison du risque de complications thromboemboliques, la prudence est de mise chez les patients avec des antécédents de cardiopathie coronaire, chez les patients atteints d'une affection hépatique, après une intervention chirurgicale, chez les femmes enceintes ou en période périnatale, chez des nouveau-nés ou chez des patients présentant un risque d'événement tromboembolique ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, il convient de peser le bénéfice potentiel de NovoSeven par rapport au risque de cette complication possible.
Etant donné que le facteur de coagulation VIIa recombinant NovoSeven contient des traces de protéines de souris (1,2 ng/mg rFVIIa au maximum), de protéines de hamster (19 ng protéines BHK/mg rFVIIa au maximum) ou de protéines bovines (30 ng/mg rFVIIa au maximum), il existe un faible risque qu'un patient traité par NovoSeven développe une hypersensibilité à ces protéines. Dans ces cas, il convient d'envisager un traitement à des antihistaminiques (i.v.). En cas de réactions allergiques ou anaphylactoïdes, l'administration doit être immédiatement interrompue. En cas de choc, il faut appliquer le traitement standard prévu pour les chocs. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité. Le patient doit savoir qu'il faut immédiatement arrêter le produit et prendre contact avec son médecin si de tels symptômes apparaissent.
Le traitement avec NovoSeven ne devrait être instauré qu'après consultation du médecin traitant. En cas d'hémorragies sévères, NovoSeven devrait de préférence être administré dans des centres expérimentés dans le traitement de patients hémophiles avec inhibiteurs contre les facteurs de coagulation VIII ou IX. Si cela n'est pas possible, l'emploi de NovoSeven devrait se faire en étroite collaboration avec un médecin expérimenté dans le traitement d'hémophiles.
La durée de l'auto-traitement ne devrait pas dépasser 24 heures.
Une hospitalisation est nécessaire si le saignement ne peut pas être maîtrisé durant cette période. Le patient ou le personnel soignant doivent informer le médecin ou le personnel hospitalier aussi vite que possible de toutes les administrations de NovoSeven.
Des cas de thromboses ont été rapportés chez des patients déficients pour le facteur VII qui ont reçu NovoSeven durant une intervention chirurgicale. Le risque de thrombose chez des patients présentant un déficit pour le facteur VII, traités à NovoSeven, est toutefois inconnu (voir sous «Pharmacodynamique»).
Patients atteints d'hémophilie A ou B
On ne dispose d'aucune expérience clinique avec l'administration d'une dose unique de 270 µg par kg de poids corporel chez des patients âgés.
InteractionsLe risque d'une interaction possible entre le rFVIIa et d'autres concentrés de facteurs de coagulation n'est pas connu.
Les concentrés activés ou non activés de complexes de prothrombine ne devraient pas être administrés en même temps que NovoSeven.
Chez des patients hémophiles, la perte de sang lors d'une opération chirurgicale a pu être réduite à l'aide d'une administration supplémentaire d'antifibrinolytiques, tout particulièrement si l'opération chirurgicale a été réalisée dans une région muqueuse. Les antifibrinolytiques sont également utilisés pour réduire la perte de sang chez les femmes qui présentent des hémorragies du post-partum. De premières expériences ont montré que l'administration simultanée de NovoSeven et d'antifibrinolytiques est bénéfique et cliniquement sûre lors d'opérations chirurgicales mineures et majeures. On ne dispose pas encore d'études cliniques qui documentent ces bénéfices. De ce fait, des recommandations thérapeutiques avec des directives posologiques ne peuvent pas être données pour ces situations. Les antifibrinolytiques sont administrés pour protéger le caillot de fibrine contre une fibrinolyse locale normale physiologique. Des antifibrinolytiques (acide tranexamique) ont été administrés par voie intraveineuse à des patients traités avec NovoSeven juste avant l'intervention chirurgicale, puis toutes les 6 heures pendant les premières 24 heures postopératoires. Le traitement a été poursuivi en postopératoire pendant plusieurs jours.
On ne dispose que d'expériences limitées sur l'administration d'antifibrinolytiques en tant que traitement concomitant de NovoSeven.
Il a été rapporté que les antifibrinolytiques, y compris l'acide tranexamique, diminuent les hémorragies postopératoires chez des patients hémophiles.
Sur la base des études précliniques (voir sous «Données précliniques»), il n'est pas recommandé de combiner rFVIIa et rFXIII.
Il n'existe pas de données cliniques concernant d'éventuelles interactions entre rFVIIa et rFXIII.
Grossesse, allaitementPar mesure de précaution, il faudrait de préférence éviter l'emploi de NovoSeven durant la grossesse. Les études sur la reproduction animale ont montré que l'administration de NovoSeven par voie intraveineuse n'a pas d'effet sur le développement du foetus, la fertilité ou la capacité de reproduction. On ignore si NovoSeven exerce un effet nocif sur le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte; on ignore également s'il altère la capacité de reproduction.
NovoSeven ne doit être administré aux femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le facteur recombinant Vlla passe dans le lait maternel. Le passage du facteur recombinant Vlla dans le lait maternel n'a pas été étudié chez les animaux. La décision de continuer l'allaitement ou de l'arrêter, ou de poursuivre le traitement à NovoSeven ou non, doit être prise sur la base du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que celui d'un traitement à NovoSeven pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n'a été réalisée sur cette question.
Effets indésirablesLes fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Voici la liste des effets indésirables observés lors des essais cliniques et signalés lors de rapports spontanés (après la mise sur le marché).
Des essais cliniques chez 484 patients (dont 4297 épisodes lors du traitement) avec hémophilie A et B, hémophilie acquise, déficience en facteur VII ou thrombasthénie de Glanzmann ont montré que les effets indésirables sont fréquents (≥1/100 à <1/10). Étant donné que le nombre total d'épisodes lors du traitement au cours des essais cliniques est inférieur à 10'000, la fréquence la plus faible d'événements indésirables pouvant être attribuée est «rare» (>1/10'000 à <1/1'000).
Les effets indésirables les plus fréquents sont la fièvre et l'éruption cutanée (toutes deux occasionnelles), et les effets indésirables sévères sont les accidents thromboemboliques (rares).
La liste ci-dessous présente les effets indésirables sévères et non sévères en fonction de leur fréquence et du système organique concerné.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: Coagulation intravasculaire disséminée et résultats de laboratoire correspondants, y.c. hausse des dimères D et baisses des concentrations d'ATIII, voir sous «Mises en garde et précautions»; troubles de la coagulation.
Affections gastro-intestinales
Rares: Nausée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquents: Diminution de la réponse au traitement; fièvre.
Rares: Réaction au site d'injection, y compris douleurs au site d'injection.
Affections du système immunitaire
Rares: Hypersensibilité.
Fréquence inconnue: Réactions anaphylactiques.
Examens
Rares: Augmentation des produits de dégradation de la fibrine; augmentation des taux d'alanine-aminotransférase, de phosphatase alcaline, de lactate-déhydrogénase et de prothrombine.
Affections du système nerveux
Rares: Céphalées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: Éruption cutanée (y compris dermatite allergique et éruption cutanée érythémateuse); prurit et démangeaisons.
Fréquence inconnue: Rougeur cutanée (flushing); angiooedème.
Affections vasculaires
Occasionnels: Événements thrombotiques veineux (thrombose veineuse profonde, thrombose au site d'injection i.v., embolie pulmonaire, événements thromboemboliques du foie, y compris thrombose de la veine porte, thrombose de la veine rénale, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et ischémie intestinale).
Rares: Évènements artériels thromboemboliques (infarctus du myocarde, infarctus cérébral, ischémie cérébrale, occlusion artérielle cérébrale, événement cérébrovasculaire, thrombose artérielle rénale, ischémie périphérique, thrombose artérielle périphérique et ischémie intestinale); angine de poitrine.
Fréquence inconnue: Thrombus intracardiaque.
Il n'existe aucune annonce d'inhibiteurs contre NovoSeven ou FVII chez des patients atteints d'hémophilie A ou B, mais la formation d'inhibiteurs dirigés contre NovoSeven a été rapportée dans une banque de données d'observation en post-marketing de patients présentant un facteur congénital du facteur VII.
Dans certains cas, les anticorps ont présenté des effets inhibiteurs in vitro. Des facteurs de risque sont possiblement des traitements antérieurs avec du plasma humain et/ou des dérivés plasmatiques du facteur VII, des mutations sévères du gène FVII et un surdosage de NovoSeven. Chez les patients présentant un déficit en facteur VII, l'éventuelle formation d'anticorps dirigés contre le facteur VII doit être surveillée.
Surveillance de post-marketing
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés après l'introduction du produit sur le marché: accidents thromboemboliques artériels (y.c. ischémie intestinale), accidents thromboemboliques veineux (y.c. embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, phlébite), coagulation intravasculaire disséminée, réactions allergiques (y.c. réactions anaphylactiques et oedèmes angioneurotiques) et diminution de la réponse au traitement.
Le pool de données issues d'études cliniques contrôlées par placebo, menées hors du cadre des indications actuellement autorisées, met en évidence un risque plus élevé sous NovoSeven que sous placebo (5,6% des patients traités à NovoSeven contre 3,0% des patients ayant reçu le placebo), d'événements thromboemboliques artériels indésirables, incluant infarctus du myocarde, ischémie du myocarde, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale.
Des accidents thromboemboliques veineux comme une thrombose veineuse profonde, une thrombose de la veine porte et une embolie pulmonaire ont été observés dans des études cliniques.
La sécurité et l'efficacité de NovoSeven en dehors des indications autorisées n'ont pas été démontrées. C'est pourquoi l'emploi de NovoSeven en dehors des indications autorisées n'est pas recommandé.
Patients atteints d'hémophilie acquise
Au cours d'études cliniques chez 61 patients atteints d'hémophilie acquise et au total 100 épisodes de traitement, les effets indésirables ci-après ont été annoncés comme étant «fréquents»: accidents thromboemboliques artériels spécifiques (occlusion artérielle cérébrale, attaque cérébrale), accidents thromboemboliques veineux spécifiques (embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), angine de poitrine, nausée, fièvre, éruption érythémateuse et augmentation de la concentration de produits de dégradation de la fibrine.
Femmes présentant des hémorragies du post-partum sévères
Au cours d'une étude clinique et lors d'études non interventionnelles auprès de 409 patientes traitées par NovoSeven (fourchette médiane des doses: 58–105 µg/kg) et 485 patientes non traitées par NovoSeven, des accidents thromboemboliques veineux ont été signalés chez 5 patientes traitées par NovoSeven (1,2%) et 7 patientes non traitées par NovoSeven (1,4%). Des accidents thromboemboliques artériels ont été rapportés chez une patiente traitée par NovoSeven (0,2%) et une patiente non traitée par NovoSeven (0,2%).
Les circonstances cliniques associées à la grossesse et aux hémorragies du post-partum sévères (accouchement, hémorragies sévères, transfusion, CIVD, interventions chirurgicales/invasives et coagulopathie) sont des facteurs connus contribuant à un tel risque thromboembolique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann
Des patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann ont été traités dans une étude clinique. Au total, 24 épisodes hémorragiques et une opération ont été traités. Aucun effet indésirable n'a été rapporté lors de cette étude.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageÀ ce jour, aucune étude clinique n'a analysé d'éventuelles toxicités limitant la dose de NovoSeven.
En 13 ans, trois cas de surdosage chez des patients hémophiles ont été rapportés. La seule complication rapportée en lien avec un surdosage était une légère augmentation passagère de la pression artérielle chez un patient de 16 ans, ayant reçu 24 mg à la place de 5,5 mg rFVIIa.
Aucune complication thrombotique n'a été observée lors de surdosage chez des patients atteints d'hémophilie, d'hémophilie acquise ou de thrombasthénie de Glanzmann.
Chez les patients ayant un déficit en facteur VII, la dose recommandée est de 15 à 30 µg de rFVIIa par kg. Un de ces patients, un homme âgé (>80 ans), a été traité avec une posologie 10 à 20 fois supérieure à la posologie recommandée, et cet épisode de surdosage a été associé à un événement thrombotique (attaque cérébrale touchant le lobe occipital). En outre, l'apparition d'anticorps contre NovoSeven et le FVII chez des patients ayant un déficit en facteur VII a été imputée à un surdosage.
Étant donné l'absence d'informations sur d'éventuels risques supplémentaires, le schéma posologique ne doit pas dépasser les doses recommandées.
Propriétés/EffetsCode ATC
B02BD08
Mécanisme d'action
NovoSeven contient le facteur de coagulation VII recombinant activé.
Le facteur VII humain a été cloné et exprimé dans des cellules rénales de hamsters nouveau-nés (cellules BHK). Le facteur VII recombinant est sécrété par les cellules BHK et est activé pendant la procédure de purification. Le facteur de coagulation recombinant VIIa NovoSeven a une structure très similaire à celle du facteur VII activé dérivé du plasma humain. De petites différences ne se trouvent qu'au niveau de la glycosylation.
Pharmacodynamique
En association avec le facteur tissulaire libéré sur le lieu de la blessure, le facteur VIIa peut activer le facteur X en facteur Xa. En outre, une activation du facteur IX en facteur IXa se produit également. Le facteur Xa transforme la prothrombine en thrombine, ce qui à son tour provoque la conversion de fibrinogène en fibrine, entraînant la formation d'un caillot de fibrine et finalement l'induction de l'hémostase locale. Le risque d'une activation systémique du système de coagulation est minime, car le facteur VII activé, n'étant pas complexé avec du facteur tissulaire, ne possède pas d'activité protéolytique. Un risque théorique d'une activation systémique de la coagulation sanguine ne peut pas être exclu chez les patients qui présentent une prédisposition pour le développement d'une CIVD en raison d'une maladie primitive.
Etant donné que NovoSeven est capable d'activer directement le facteur X aussi en absence de l'activité des facteurs VIII ou IX, il peut être utilisé pour le traitement d'hémorragies chez les patients possédant des inhibiteurs contre les facteurs de coagulation VIII ou IX.
Efficacité clinique
Déficit congénital du facteur VII
Dans un registre d'observation (F7HAEM-3578), qui a inclus des patients présentant le déficit congénital du facteur VII, 3 patients chirurgicaux sur 91 ont vécu des événements thromboemboliques.
Hémorragies du post-partum sévères
Dans une étude clinique multicentrique en ouvert (NN7711-4816), l'efficacité et la sécurité de NovoSeven ont été évaluées chez 84 femmes qui présentaient des hémorragies du post-partum sévères. Les patientes ont été randomisées pour recevoir soit une dose unique de 60 µg/kg de NovoSeven (en plus des soins standard; n = 42), soit un traitement de référence (soins standard uniquement; n = 42) après une absence de réponse aux utérotoniques (sulprostone). Les groupes de traitement étaient bien équilibrés concernant les caractéristiques démographiques et le traitement des hémorragies du post-partum avant la randomisation. L'administration de NovoSeven à des femmes présentant des hémorragies du post-partum sévères a entraîné une réduction de 45% (IC à 95% [24%; 60%], p <0,0001) du risque d'interventions invasives, définies comme la ligature de l'artère utérine/artère iliaque interne, la suture de compression utérine, l'embolisation de l'artère utérine et l'hystérectomie. Au total, une hystérectomie a été pratiquée chez 3 femmes du groupe NovoSeven, contre 8 femmes dans le groupe de référence (réduction du risque relatif = 63%; intervalle de confiance à 95% [-32%; 89%]; p = 0,1944). Dans le groupe de référence, 8 des 42 patientes ont reçu NovoSeven à un stade avancé comme traitement d'urgence à titre expérimental afin d'éviter une hystérectomie d'urgence, avec succès dans 2 cas.
Une «hémorragie du post-partum sévère» a été définie comme une perte de sang ≥1500 ml et/ou une instabilité hémodynamique et/ou un besoin de transfusion de concentrés d'érythrocytes.
PharmacocinétiqueAbsorption
Volontaires sains
La pharmacocinétique du rFVII a été examinée en utilisant un test de coagulation impliquant le facteur VII chez 35 sujets caucasiens et japonais sains, dans une étude sur l'effet en fonction de la dose. Les volontaires ont été répartis selon le sexe et le groupe ethnique et ont reçu des doses de 40, 80 et 160 µg de rFVIIa par kg de poids corporel et/ou du placebo (3 doses chacun). Le profil pharmacocinétique s'est avéré être proportionnel à la dose. Les propriétés pharmacocinétiques étaient similaires quels que soient le sexe et le groupe ethnique.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état stationnaire se situait entre 130 et 165 ml/kg.
Métabolisme
Élimination
Les valeurs médianes de la clearance variaient entre 33,3 et 37,2 ml/h × kg et la demi-vie terminale moyenne entre 3,9 et 6,0 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Hémophilie A et B avec inhibiteurs
La pharmacocinétique du rFVIIa a été examinée dans un essai avec le facteur VII de coagulation chez 12 patients pédiatriques (2 à 12 ans) et 5 patients adultes sans hémorragie. Le caractère dose-dépendant chez l'enfant a été démontré pour des doses de 90 et 180 µg par kg de poids corporel. Ce résultat est en accord avec des résultats antérieurs obtenus pour de plus faibles doses (17,5–70 µg/kg rFVIIa). La clearance moyenne chez les enfants était approximativement 50% supérieure à celle chez les adultes (78 contre 53 ml/h × kg) et l'exposition (AUC) inférieure de 33% environ, alors que la demi-vie terminale moyenne a été évaluée à 2,3 heures dans les deux groupes. Le volume moyen de distribution à l'état stationnaire était de 196 ml/kg chez les enfants contre 159 ml/kg chez les adultes.
Déficit du facteur VII
Au niveau de la pharmacocinétique, aucune différence significative entre la dose unique de rFVIIa de 15 µg et celle de 30 µg par kilo de poids corporel n'a été trouvée en ce qui concerne les paramètres dose-indépendants: clearance corporelle totale (70,8 à 79,1 ml/h × kg), volume de distribution à l'état stationnaire (280 à 290 ml/kg), durée moyenne de séjour (3,75 à 3,80 h) et la demi-vie (2,82–3,11 h). La récupération plasmatique moyenne in vivo a été approximativement de 20%.
Thrombasthénie de Glanzmann
La pharmacocinétique de rFVII chez des patients ayant une thrombasthénie de Glanzmann n'a pas été étudiée; toutefois, les valeurs pharmacocinétiques devraient être comparables à celles observées chez les patients atteints d'hémophilie A ou B.
Données précliniquesSur la base des résultats obtenus lors des études de reproduction chez les animaux, il a été déduit que l'administration intraveineuse de NovoSeven n'a pas d'effet sur le développement du foetus, la fertilité et le comportement en matière de copulation.
Dans un modèle cardiovasculaire avancé chez le singe cynomolgus, un effet synergique potentiel d'un traitement associant rFXIII et rFVIIa a entraîné une amplification des propriétés pharmacologiques (thrombose et décès) sous une dose moins élevée que celle utilisée lorsque chacun des deux médicaments est administré individuellement.
Remarques particulièresIncompatibilités
NovoSeven ne doit pas être mélangé avec des solutés de perfusion ou administré en goutte-à-goutte.
Stabilité
NovoSeven ne doit plus être utilisé après la date d'expiration indiquée sous «EXP» sur l'emballage.
Il a été démontré que la stabilité chimique et physique après la préparation de la solution d'injection est de 6 heures à 25 °C et de 24 heures à 5 °C.
Pour des raisons microbiologiques, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant son utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne devrait pas dépasser 24 heures à une température située entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées.
Utilisation de seringues en polypropylène dans les hôpitaux
Il a été démontré que la stabilité chimique et physique après préparation de la solution injectable dans des seringues en polypropylène est de 24 heures à 25 °C. La préparation prête à l'emploi ne doit être conservée dans des seringues en polypropylène que si la préparation a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques concernant le stockage
NovoSeven poudre et solvant ne doivent pas être tenus à une température au-dessus de 25 °C, et hors de portée des enfants. Protéger de la lumière solaire directe. Tenir à l'abri du gel pour éviter une détérioration du flacon perforable de solvant.
Remarques concernant la manipulation
NovoSeven poudre en flacon perforable et solvant en seringue préremplie
Préparation de la solution d'injection
Le flacon perforable de poudre de NovoSeven et la seringue préremplie de solvant doivent être à température ambiante au moment de la reconstitution. Retirer la capsule en plastique du flacon. Si la capsule est manquante ou défaite, ne pas utiliser le flacon. Nettoyer le bouchon en caoutchouc du flacon perforable avec un tampon stérile imbibé d'alcool et le laisser sécher quelques secondes avant utilisation. Ne pas toucher le bouchon en caoutchouc après l'avoir nettoyé.
Retirer le papier de protection de l'adaptateur pour flacon perforable. Ne pas sortir l'adaptateur pour flacon perforable de sa capsule de protection. Si le papier de protection n'est pas entièrement scellé ou s'il est déchiré, ne pas utiliser l'adaptateur pour flacon. Mettre la capsule de protection et enclencher l'adapteur pour flacon sur le flacon perforable. Presser légèrement la capsule de protection avec le pouce et l'index. Retirer la capsule de protection de l'adaptateur pour flacon perforable.
Visser la tige du piston dans le sens des aiguilles d'une montre sur le piston à l'intérieur de la seringue préremplie jusqu'à sentir une résistance. Retirer le capuchon de la seringue préremplie en l'inclinant vers le bas jusqu'à ce que la perforation cède. Ne pas toucher l'extrémité de la seringue sous le capuchon de la seringue. Si le capuchon de la seringue est manquant ou défait, ne pas utiliser la seringue préremplie.
Visser fermement la seringue préremplie sur l'adaptateur pour flacon jusqu'à sentir une résistance. Tenir la seringue préremplie légèrement inclinée avec le flacon perforable placé vers le bas. Appuyer sur la tige du piston pour injecter la totalité du solvant dans le flacon perforable. Maintenir la tige du piston enfoncée et agiter doucement le flacon jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne pas secouer le flacon perforable, car cela entraînerait la formation de mousse.
Si une dose plus importante est nécessaire, répéter la procédure avec des flacons perforables, seringues préremplies et adaptateurs pour flacons perforables supplémentaires.
Si NovoSeven est reconstitué et stocké dans une seringue en polypropylène au lieu de la seringue préremplie, il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne avec une taille de pores de 25 µm.
La solution reconstituée de NovoSeven est incolore et doit être inspectée visuellement avant d'être injectée afin de s'assurer qu'elle ne contient pas de particules et qu'elle est limpide.
Il est recommandé d'utiliser NovoSeven immédiatement après reconstitution, sauf s'il s'agit d'une seringue en polypropylène. Pour les conditions de stockage du médicament reconstitué, voir sous «Remarques particulières – Stabilité».
Administration de la solution injectable
Maintenir la tige du piston complètement enfoncée. Retourner la seringue avec le flacon. Arrêter de pousser la tige du piston et la laisser revenir pendant que la solution reconstituée remplit la seringue. Tirer la tige du piston légèrement vers le bas pour transférer la solution mélangée dans la seringue.
Tout en maintenant le flacon retourné, tapoter délicatement la seringue pour laisser les bulles d'air remonter à la surface. Pousser la tige du piston lentement jusqu'à ce que toutes les bulles d'air aient disparu.
Si toute la dose n'est pas nécessaire, utiliser la graduation sur la seringue pour mesurer la quantité de solution mélangée à retirer.
Dévissez l'adaptateur de flacon perforable avec le flacon perforable.
NovoSeven est maintenant prêt pour l'injection. Localiser un site d'injection approprié, et injecter lentement NovoSeven dans une veine sur une période de 2 à 5 minutes sans retirer l'aiguille du site d'injection.
Éliminez la seringue, les flacons perforables et le matériel inutilisé. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation58693 (Swissmedic).
PrésentationNovoSeven 1 mg:
Emballage avec 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie avec 1.1 ml de solvant pour NovoSeven 1 mg, 1 tige de piston, 1 adaptateur pour flacon et la notice d'emballage avec mode d'emploi. (B)
NovoSeven 2 mg:
Emballage avec 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie avec 2.1 ml de solvant pour NovoSeven 2 mg, 1 tige de piston, 1 adaptateur pour flacon et la notice d'emballage avec mode d'emploi. (B)
NovoSeven 5 mg:
Emballage avec 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie avec 5.2 ml de solvant pour NovoSeven 5 mg, 1 tige de piston, 1 adaptateur pour flacon et la notice d'emballage avec mode d'emploi. (B)
NovoSeven 8 mg:
Emballage avec 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie avec 8.1 ml de solvant pour NovoSeven 8 mg, 1 tige de piston, 1 adaptateur pour flacon et la notice d'emballage avec mode d'emploi. (B)
Titulaire de l’autorisationNovo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich
Mise à jour de l’informationNovembre 2022.
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