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Composition

Principe actif
Amlodipine Spirig 5: Amlodipinum 5 mg ut Amlodipini besilas.

Amlodipine Spirig 10: Amlodipinum 10 mg ut Amlodipini besilas.

Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés de 5 mg.
Comprimés de 10 mg (avec rainure).

Indications/Possibilités d’emploi

1. Hypertension artérielle
L’Amlodipine Spirig est indiqué pour le traitement de base de l’hypertension artérielle. Une association médicamenteuse peut s’avérer favorable chez les patients dont la tension ne se normalise pas de manière satisfaisante sous une monothérapie. L’Amlodipine Spirig a été utilisé avec des diurétiques thiazidiques, des alphabloquants, des bêtabloquants ou des inhibiteurs de l’ECA.

2. Prévention des crises dans l’angor stable
Secondaire à une réduction fixe du diamètre interne des vaisseaux.

3. Angor vasospastique (de Prinzmetal)
Secondaire à une vasoconstriction spastique des vaisseaux coronaires.
L’Amlodipine Spirig peut être utilisé lorsque le tableau clinique laisse supposer une composante de vasoconstriction spastique, sans que celle-ci soit confirmée. L’Amlodipine Spirig peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments antiangineux chez les patients dont l’angine de poitrine ne réagit pas suffisamment aux dérivés nitrés et/ou à des doses adéquates de bêtabloquants.

N.B.: Son effet étant progressif, l’Amlodipine Spirig ne convient pas pour couper les crises aiguës d’angine de poitrine!

Posologie/Mode d’emploi

Dose usuelle
Dans les deux indications – hypertension et angine de poitrine – le traitement commence habituellement avec 5 mg de l’Amlodipine Spirig 1× par jour. En fonction de la réaction individuelle des patients, la posologie peut être portée à 10 mg 1× par jour.
En cas d’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, de bêtabloquants ou d’inhibiteurs de l’ECA, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose de l’Amlodipine Spirig.

Posologies spéciales
Gériatrie
Les pics plasmatiques de l’amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l’AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d’élimination terminale.
L’augmentation de l’AUC et la prolongation de la demi-vie d’élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d’âge examiné. A posologie comparable, l’amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
En conséquence, l’administration d’une dose initiale plus faible peut s’avérer nécessaire chez les patients âgés.

Enfants
Aucune donnée sur la sécurité et l’efficacité de l’amlodipine chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’est disponible.

Insuffisance rénale
L’Amlodipine Spirig est éliminé principalement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 10% du médicament sont éliminés inchangés dans l’urine. Les variations des concentrations plasmatiques de l’amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l’insuffisance rénale. L’Amlodipine Spirig peut donc être administré à la posologie normale aux patients atteints d’une insuffisance rénale. L’Amlodipine Spirig n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique
Lors d’insuffisance hépatique, la demi-vie de l’amlodipine, comme celle de tous les antagonistes du calcium, est prolongée. Etant donné qu’il n’existe pas de recommandations posologiques en ce cas, l’Amlodipine Spirig sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.

Contre-indications

Hypersensibilité aux dihydropyridines, au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Jusqu’à ce jour, les données cliniques sur l’utilisation de l’Amlodipine Spirig chez les patients de moins de 18 ans sont insuffisantes.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l’Amlodipine Spirig est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu’il n’existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, l’Amlodipine Spirig sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d’action et d’entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d’infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d’une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d’établir si cette restriction s’applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée
d’action et d’entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.

Administration chez le patient insuffisant cardiaque
Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque NYHA classe III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection ischémique sous-jacente), l’amlodipine n’a pas eu d’effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous l’amlodipine, dans la même population, la survenue d’un oedème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l’incidence de la péjoration de l’insuffisance cardiaque n’ait été constatée.

Interactions

L’Amlodipine Spirig peut être administré en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Lors d’un traitement combiné, l’effet de synergie entre l’amlodipine et d’autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l’ergotamine. En l’absence d’études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l’ergotamine avec l’amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l’ergotamine au début d’une administration concomitante.
Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que lAmlodipine Spirig n’avait aucune influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l’indométacine.

Etudes spéciales: effets d’autres principes actifs sur l’amlodipine
Cimétidine: La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas modifiée par l’administration simultanée d’amlodipine et de cimétidine.

Jus de pamplemousse: Des examens réalisés chez 20 volontaires sains ont montré que l’administration simultanée de 240 ml de jus de pamplemousse et d’une dose unitaire d’amlodipine (5 mg ou 10 mg) entraîne une faible augmentation de la C max et de l’AUC de l’amlodipine.

Aluminium/magnésium (antacides): L’administration simultanée d’aluminium/magnésium (antacides) et d’une dose unitaire d’amlodipine n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.

Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d’hypertension essentielle n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l’amlodipine. En cas d’administration concomitante d’amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l’un de l’autre.

Etudes spéciales: effets de l’amlodipine sur d’autres principes actifs
Atorvastatine: L’administration simultanée de plusieurs doses d’amlodipine (10 mg) avec de l’atorvastatine (80 mg) n’a pas eu d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’atorvastatine.

Digoxine: Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l’administration simultanée d’amlodipine et de digoxine n’entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.

Ethanol (alcool): Des doses simples et multiples d’amlodipine (10 mg) n’ont pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’éthanol.

Warfarine: Chez les volontaires mâles sains, l’administration concomitante d’amlodipine ne modifie pas de manière significative l’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.

Ciclosporine: Des études de pharmacocinétique menées avec la ciclosporine ont montré que l’amlodipine ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Grossesse/Allaitement

L’expérimentation animale (rates) a montré qu’un traitement à base d’amlodipine (dose 50 fois supérieure à la dose maximale recommandée pour l’être humain) entraînait un retard de l’accouchement et un travail plus long. Cependant, il n’existe encore aucune étude sur la sécurité d’emploi de l’Amlodipine Spirig chez la femme enceinte ou qui allaite. L’Amlodipine Spirig ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Si l’utilisation de l’Amlodipine Spirig est nécessaire pendant l’allaitement, il convient de sevrer le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A cause d’effets indésirables possibles, l’Amlodipine Spirig peut altérer la capacité de réaction, l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des outils et des machines.

Effets indésirables

L’amlodipine est bien tolérée. Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (>10%); fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1/1000, <1/100); rare (>1/10’000, <1/1000); très rare (<1/10’000). Dans les études cliniques contrôlées par placebo chez des patients atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine, les effets indésirables suivants étaient le plus fréquemment observés:

Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, céphalées, somnolence, fatigue.

Maladies cardiaques
Fréquent: palpitations cardiaques.

Maladies vasculaires
Très fréquent: oedèmes (11,1%).

Fréquent: rougeur du visage.

Affections du tractus gastro-intestinal
Fréquent: douleurs abdominales, nausées.
Dans ces études cliniques, aucune variation cliniquement significative des résultats de laboratoire en relation avec de l’Amlodipine Spirig n’a été observée.
Depuis la mise sur le marché, d’autres effets indésirables corrélés dans le temps à la prise de l’amlodipine mais éventuellement sans rapport de causalité avec l’amlodipine, ont été observés et spontanément rapportés:

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: leucopénie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire
Très rare: réactions allergiques.

Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rare: hyperglycémie.

Affections psychiatriques
Occasionnel: insomnie, modification de l’humeur.

Affections du système nerveux
Occasionnel: tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésies.

Très rare: rigidité ou raideur musculaire, neuropathie périphérique.

Affections oculaires
Occasionnel: troubles de la vision.

Maladies de l’oreille et de l’oreille interne
Occasionnel: acouphènes.

Maladies vasculaires
Occasionnel: hypotension.

Très rare: vascularite.

Affections respiratoires
Occasionnel: dyspnée, rhinite.

Très rare: toux.

Maladies du tractus gastro-intestinal
Occasionnel: vomissements, dyspepsie, modifications des habitudes de défécation, sécheresse buccale.

Très rare: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.

Affections hépato-biliaires
Très rare: hépatite, ictère, taux accrus d’enzymes hépatiques (généralement liés à une cholestase).

Affections de la peau et des phanères
Occasionnel: alopécie, purpura, coloration cutanée, hypersudation, prurit, rash, photosensibilisation.

Très rare: angiooedèmes, érythème polymorphe, urticaire.

Troubles musculo-squelettiqes, du tissu conjonctif et des os
Occasionnel: arthralgies, myalgies, crampes musculaires, douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: troubles de la miction, nycturie, miction accrue.

Troubles des organes sexuels et des seins
Occasionnel: impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux
Occasionnel: asthénie, douleurs, malaise, prise de poids, perte de poids.
Les effets indésirables suivants se manifestent très rarement au début d’un traitement par antagonistes du calcium ou lors d’une augmentation posologique, sans qu’il soit possible de les distinguer de l’évolution naturelle de la maladie sous-jacente: infarctus du myocarde, arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) et occasionnellement douleurs thoraciques.
Dans des cas très rares, une hépatite, un ictère et une augmentation des enzymes hépatiques ont été décrits (généralement liés à une cholestase). Certains cas rapportés, en relation avec l’utilisation de l’amlodipine, étaient si graves qu’ils ont nécessité une hospitalisation. Toutefois, dans de nombreux cas, un rapport de causalité est incertain.

Surdosage

Les données disponibles indiquent qu’un surdosage massif peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu’une possible tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et de longue durée, allant jusqu’au choc avec issue fatale, a été décrite.
L’administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu’à deux heures après la prise de 10 mg d’amlodipine a permis de réduire significativement l’absorption de l’amlodipine.
Un lavage d’estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d’usage usuelles.
Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage de l’Amlodipine Spirig, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l’élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L’administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu’il n’existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L’administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l’effet des antagonistes du calcium.
L’amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08CA01

Méchanisme d’action/Pharmacodynamique/ Efficacité clinique
Résultats expérimentaux (in vitro)
L’amlodipine empêche l’influx transmembranaire d’ions de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses; c.-à-d. l’amlodipine bloque les canaux lents («slow channel blocker»). C’est un antagoniste du calcium («calcium antagonist»).
L’effet antihypertenseur de l’amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux.

Efficacité clinique
Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L’effet s’installe progressivement.

Résultats expérimentaux
Le mécanisme précis de l’effet anti-ischémique n’est pas encore entièrement expliqué. On sait que l’amlodipine prévient les crises d’angine de poitrine de deux manières:
1. L’amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s’oppose le travail du coeur. Etant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du coeur diminue la consommation d’énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2. Le mécanisme d’action de l’amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
Chez les patients angineux, une dose quotidienne d’amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu’à l’abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.

Administration chez le patient insuffisant cardiaque
Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées se basant sur la capacité de charge ont montré que l’amlodipine n’aggrave pas le tableau clinique chez les patients avec insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV lorsque les mesures portent sur la tolérance à l’effort, la fraction d’éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6 à 12 heures après administration orale. La biodisponibilité est évaluée à 64–80%; elle n’est pas influencée par la prise de nourriture.

Distribution
Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5% environ de la quantité circulante d’amlodipine est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme/Elimination
La demi-vie d’élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures environ et permet l’administration d’une dose quotidienne unique.
Les taux plasmatiques de l’état d’équilibre sont atteints après 7–8 jours d’administration continue (1× par jour). On ne dispose d’aucune donnée concernant la circulation entérohépatique.
L’amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine et 60% sous forme métabolisée.

Données précliniques

Carcinogénicité
Chez le rat et la souris, l’administration pendant deux ans d’amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m² et chez le rat au double de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.

Mutagénicité
Des études de mutagénicité n’ont pas révélé d’effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.

Troubles de la fertilité
Un traitement par l’amlodipine (pendant 64 jours avant l’accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l’accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m²) n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
* Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP.».

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original, à l’abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue.

Numéro d’autorisation

57656 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig Pharma SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Avril 2005.