Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du paracétamol chez l'adulte est linéaire jusqu’à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 15 µg/ml environ à la fin d’une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 500 mg de paracétamol, et de 30 µg/ml environ après une perfusion de 1 g de paracétamol.
Distribution
Le volume de distribution du paracétamol chez l'adulte est d'environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20%, et en cas de surdosage peut aller jusqu'à 50%.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé chez l’adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). Lors de doses dépassant les doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (Nacétyl benzoquinone imine) qui, sous application normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine. Lors d’un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est accrue.
Élimination
L'élimination du paracétamol est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, sous forme de dérivés glucuroconjugués (60 à 80%), sulfoconjugués (20 à 30%) et moins de 5% sous forme inchangée.
La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d'environ 18 litres/h. Le paracétamol ne passe pas dans la bile et très peu dans le lait maternel. Le paracétamol passe la barrière placentaire.
La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l’ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR dès la 20ème minute après la perfusion. Les concentrations de paracétamol dans le LCR ont été maximales entre 2 et 4 heures et supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4ème à la 12ème heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale: En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–30 ml/min), l’élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d’élimination variant de 2 à 5,3 heures. En ce qui concerne les dérivés glucuro- et sulfoconjugués, la vitesse d’élimination est 3 fois plus lente chez l’insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. Étant donné que ces dérivés glucuro- et sulfoconjugués ne sont pas toxiques, un ajustement de la posologie n’est cependant pas nécessaire chez cette population. Il est recommandé de prolonger l’intervalle minimal entre les prises à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min); voir «Posologie/Mode d’emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol en perfusion ne devrait pas être utilisé, du fait de l’absence de données. L'administration de Paracetamol Sintetica par voie intraveineuse chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
Insuffisance hépatique: La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique faible. Chez les patients avec une insuffisance hépatique grave, elle est fortement prolongée.
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en rapport avec une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose maximale journalière étant limitée à 3 g chez les patients pesant plus de 50 kg. Chez les patients de moins de 50 kg, il faut réduire la dose maximale journalière en conséquence. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique
active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Patients âgés: La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants: Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l’enfant sont similaires à ceux obtenus chez l’adulte, à l’exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glucuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l’adulte. L’excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l’âge.