Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1 000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300 000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban.
Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Population pédiatrique
Le TP (Néoplastine®), le temps de céphaline activé (TCA) et le test anti-facteur Xa (avec un test quantitatif calibré) mettent en évidence une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques chez les enfants. La corrélation entre l'anti-facteur Xa et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban est linéaire avec un coefficient de corrélation de pratiquement 1. Des variations individuelles avec des valeurs de l'anti-facteur Xa plus élevées ou plus faibles par comparaison avec la concentration plasmatique de rivaroxaban, sont possibles. Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban. Si ceci est cliniquement indiqué, les tests anti-facteur Xa peuvent être utilisés avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban. Lorsqu'un test anti-facteur Xa est utilisé pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban chez les enfants, le seuil inférieur de détection doit être pris en compte.
Efficacité clinique
Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures
Plus de 9 500 patients (7 050 arthroplasties totales de la hanche et 2 531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).
Tableau 2: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité des études RECORD de phase III

L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17 413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure du genou ou de la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la thromboprophylaxie dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n = 8 778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n = 8 635); (RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prophylaxie d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
Plus de 12 800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3 449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1 197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95, valeur p nominale p = 0,027) en faveur du rivaroxaban.
Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
L'étude Einstein PE (voir Tableau 4) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p = 0,0026 [test de non-infériorité]); hazard ratio: 1,12 [0,75-1,68]).
Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63–1,14], valeur p nominale p = 0,275).
Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 5).
Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 7).
Tableau 3: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p < 0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (supériorité).
Tableau 4: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-PE de phase III

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p < 0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)
Tableau 5: résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études Einstein-DVT et Einstein-PE de phase III

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p < 0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
Tableau 6: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
* p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
Tableau 7: résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude Einstein Choice de phase III

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
* p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
** p 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après anticoagulation initiale par voie parentérale pour la prophylaxie des récidives de TEV (voir rubrique «Efficacité clinique» pour des informations sur la population de l'étude et sur l'anticoagulation initiale par voie parentérale).
Dans le cadre de 6 études multicentriques, en ouvert, 727 enfants au total présentant une TEV aiguë confirmée ont été évalués. 528 d'entre eux ont été traités par le rivaroxaban. Une posologie de rivaroxaban adaptée au poids corporel chez les patients de 0 à < 18 ans a résulté en des expositions au rivaroxaban comparables à celles qui ont été obtenues dans le cadre de l'étude de phase III chez les adultes présentant une TVP (étude Einstein DVT) qui ont été traités par le rivaroxaban 20 mg 1x par jour.
L'étude Einstein junior de phase III était une étude multicentrique, en ouvert, randomisée et contrôlée contre traitement actif, effectuée chez des patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) présentant une TEV aiguë confirmée. 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés de < 2 ans ont été évalués.
Les événements TEV de référence ont été classés comme étant la TEV associée à un cathéter veineux central (TEV-CVC), la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux et autres TEV (incluant la TVP et l'EP, la TEV non associée à un cathéter veineux central). L'événement TEV de référence le plus fréquent chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans était la TEV non associée à un cathéter veineux central avec 211 événements (76,4 %). Chez les enfants âgés respectivement de 6 à < 12 ans et de 2 à < 6 ans, la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux étaient les événements les plus fréquents avec respectivement 48 (47,5 %) et 35 (50,7 %) événements, et chez les enfants âgés de < 2 ans, la TEV-CVC était l'événement le plus fréquent avec 37 (68,5 %) événements.
Chez 438 enfants (87,6 %), la TEV était provoquée par des facteurs de risque persistants et/ou transitoires. Chez 56 enfants (11,2 %), la TEV n'était pas provoquée.
Le traitement initial pendant au moins 5 jours a été effectué à des doses thérapeutiques d'héparine non fractionnée (HNF), d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou de fondaparinux. Les patients ont ensuite été randomisés (rapport 2:1) et ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel ou le traitement comparateur, à savoir l'héparine ou un antagoniste de la vitamine K, pendant 3 mois ou 1 mois chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC. Si ceci était cliniquement réalisable, les examens d'imagerie à visée diagnostique qui avaient été effectués au début de l'étude (inclusion) ont été répétés à la fin de cette phase thérapeutique. Sur la base de l'évaluation clinique du médecin investigateur, il pouvait être ensuite mis fin au traitement ou le traitement pouvait être poursuivi pendant 3 mois supplémentaires jusqu'à une durée totale de 12 mois (chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC, prolongation du traitement de 1 mois jusqu'à une durée maximale de 3 mois).
Le critère primaire d'efficacité était la survenue d'une TEV symptomatique récidivante. Le critère primaire de sécurité était la survenue d'hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives.
Le critère primaire d'efficacité (TEV symptomatique récidivante) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus rarement que sous traitement comparateur (hazard ratio 0,40 [IC à 95 % 0,11 – 1,41]). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus fréquemment que sous traitement comparateur (HR 1,58 [IC à 95 % 0,51 – 6,27]).
Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été indiqué avec un hazard ratio de 0,30 (IC à 95 % = 0,08 – 0,93) en faveur du rivaroxaban. Une normalisation de la charge thrombotique observée à l'examen d'imagerie à visée diagnostique était plus fréquemment observée à la fin de la phase thérapeutique de 3 mois sous rivaroxaban avec un odds ratio de 1,73 (IC à 95 % 1,14 – 2,62) en faveur du rivaroxaban. Les résultats étaient globalement comparables dans les différentes catégories d'âge.
Tableau 8: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité issus de l'étude Einstein junior de phase III

* Totalité des enfants qui ont été randomisés.
Le profil d'efficacité et de sécurité du rivaroxaban était comparable dans la population TEV pédiatrique et dans la population TEV/EP adulte.
Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
Le programme de développement clinique du rivaroxaban a été prévu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban dans la prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (atrial fibrillation: AF).
Dans l'étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14 264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a diminué de manière significative le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir Tableau 9).
Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 10).
Tableau 9: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
* Statistiquement supérieur.
** Nominalement significatif.
Tableau 10: résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
* Nominalement significatif.
Thromboprophylaxie chez les enfants et les adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
L'efficacité et la sécurité du rivaroxaban utilisé pour la thromboprophylaxie chez des enfants et des adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale ayant subi une intervention de Fontan ont été évaluées dans le cadre de l'étude UNIVERSE de phase III. L'étude UNIVERSE était une étude prospective, ouverte, contrôlée contre traitement actif, multicentrique, en deux groupes étudiant les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban en administration unique et répétée (groupe A) et évaluant la sécurité et l'efficacité du rivaroxaban utilisé pour la thromboprophylaxie pendant une période de 12 mois en comparaison avec l'aspirine (groupe B) chez des enfants de 2 à 8 ans souffrant d'un cœur univentriculaire et ayant subi une intervention de Fontan. Les patients du groupe B (n = 98) ont été randomisés selon un rapport 2:1; ils ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour chez l'adulte) soit de l'aspirine (environ 5 mg/kg). Les patients ayant un DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 avaient été exclus de l'étude.
Le délai médian entre l'intervention de Fontan et la première administration de rivaroxaban était de 4 (intervalle: 2-61) jours dans le groupe A et 34 (intervalle: 2-124) jours dans le groupe B. En comparaison, le délai médian jusqu'à l'instauration de l'aspirine était de 24 (intervalle 2-117) jours.
La fréquence des événements thromboemboliques sous rivaroxaban était numériquement plus faible dans le groupe B (1 [1,6 %]) que dans le groupe AAS (3 [8,8 %]), voir Tableau 11.
Tableau 11: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

*Ensemble complet d'analyse
** Groupe A: à un bras, non randomisé
† Groupe B: randomisé selon un rapport 2:1 (rivaroxaban:aspirine)
‡ Schéma posologique: doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte) avec 10 mg de rivaroxaban une fois par jour) ou aspirine (environ 5 mg/kg).
Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire pour le rivaroxaban et l'acide acétylsalicylique. Le Tableau 12 montre les résultats concernant la sécurité dans le cadre de l'étude UNIVERSE.
Tableau 12: résultats relatifs à la sécurité (événements hémorragiques) issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

*Population de l'analyse de la sécurité sous traitement plus 2 jours
** Schéma posologique: doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel ou aspirine (environ 5 mg/kg); randomisation selon un rapport 2:1 (rivaroxaban:aspirine).
† Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une diminution de la teneur en hémoglobine de ≥2 g/dl, une transfusion de l'équivalent de ≥2 unités de concentré érythrocytaire ou de sang complet, hémorragie à un endroit critique ou à l'issue mortelle.
§ Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste ne remplissant pas les critères d'une hémorragie sévère, mais qui était associée à une intervention médicale, à une consultation médicale non prévue, à l'arrêt transitoire du traitement, à un stress pour le patient ou une limitation des activités quotidiennes.
Patients devant subir une cardioversion
Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1 504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12
L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95 % 0,47-0,76; p < 0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.
L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.