Pharmacocinétique

Absorption
Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 %, une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2 à 4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
Population pédiatrique
Sur la base des données qui ont été recueillies chez les adultes, les enfants ont reçu les comprimés pelliculés de rivaroxaban pendant ou peu de temps après la prise de nourriture et avec une quantité normale de liquide. Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé chez les patients pédiatriques. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques après administration intraveineuse chez les enfants, raison pour laquelle la biodisponibilité absolue n'est pas connue chez les enfants. À des doses croissantes (en mg/kg de poids corporel) de rivaroxaban, une diminution de la biodisponibilité relative a été observée.
Distribution
Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
Population pédiatrique
Des données in vitro ne révèlent aucune différence pertinente concernant la liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques entre les enfants dans l'ensemble des différentes catégories d'âge ou en comparaison avec les adultes.
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique après administration intraveineuse chez les enfants. Le volume de distribution apparent (Vss) du rivaroxaban après administration orale estimée au moyen d'un modèle PK de population pour les enfants (âgés de 0 à < 18 ans) est dépendant du poids corporel et suit une relation allométrique avec une valeur moyenne de 113 l pour une personne ayant un poids corporel de 82,8 kg.
Métabolisme
Les informations ci-dessous se basent sur des données in vitro et sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune donnée sur la métabolisation du rivaroxaban chez les enfants. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique après administration intraveineuse chez les enfants. La clairance du rivaroxaban après administration orale à des enfants présentant une TEV estimée au moyen d'un modèle PK de population pour les enfants présentant une TEV (âgés de 0 à < 18 ans) est dépendante du poids corporel et suit une relation allométrique avec une valeur moyenne de 8 l/h pour une personne ayant un poids corporel de 82,8 kg. La moyenne géométrique pour la demi-vie estimée au moyen d'un modèle PK de population chez les enfants (âgés de 0 à < 18 ans) diminue plus l'âge décroît (adolescents: 4,2 heures, enfants âgés de 2 à 12 ans: environ 3 heures).
Élimination
L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée par sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les adultes présentant une altération de la fonction hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
Il n'existe pas de données concernant les enfants présentant des troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Chez les adultes, il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
Une analyse réalisée chez les enfants n'a mis en évidence aucune incidence de la fonction rénale sur la clairance du rivaroxaban. Ceci est probablement dû au fait que la majorité des patients inclus dans les études pédiatriques avaient une fonction rénale normale.
Patients âgés (> 65 ans)
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Sexe
Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n'a révélé aucune différence pertinente entre les enfants de sexe masculin et les enfants de sexe féminin quant à l'exposition.
Poids corporel
Chez les adultes, les poids corporels extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Chez les enfants, la posologie du rivaroxaban dépend du poids corporel. Une analyse exploratoire chez les enfants présentant une TEV n'a révélé aucune incidence pertinente d'une insuffisance pondérale ou d'un surpoids sur l'exposition.
Différences interethniques
Chez les adultes, aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.