Propriétés/Effets

Code ATC
L01CX01
Mécanisme d’action
La trabectédine se lie à l’ADN et déclenche une cascade d’événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l’ADN et les voies de réparation de l’ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. On a pu montrer que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l’ovaire et mélanome.
Investigations sur l’électrocardiogramme (ECG)
Les résultats d’une étude en bras parallèles menée chez des patients atteints de tumeurs a montré que, par rapport au placebo, Yondelis n’influençait pas l’intervalle QTc de manière cliniquement pertinente. Cette étude ne comportait pas de groupe témoin positif avec un produit allongeant l’intervalle QTc.
Pharmacodynamique
non précisé
Efficacité clinique
Dans un essai comparatif mené sur des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l'ifosfamide, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines (24-h q3wk), ou bien à raison de 0,58 mg/m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures sur une période de 3 semaines (3-h qwk) d'un cycle de 4 semaines. Les valeurs médianes du délai de progression (TTP) étaient de 3,7 mois (IC 95%: 2,1-5,4 mois) dans le groupe 24-h q3wk et de 2,3 mois (IC 95%: 2,0-3,5 mois) dans le groupe 3-h qwk (p=0,0302); 2,6 mois (IC 95 %: 2,0-4,4, mois) dans le groupe 24-h q3wk dans le groupe léiomyosarcome et 5,8 mois (IC 95%: 2,0-10,2 mois) dans le groupe 24-h q3wk dans le groupe liposarcome. Aucune différence significative n’a été constatée du point de vue de la survie globale (SG). Sous traitement 24-h q3wk, la médiane de la survie globale (SG) a été de 13,9 mois (IC 95%: 12,5-18,6 mois) et 60,2% des patients étaient en vie au bout d’un an (IC 95%: 52,0-68,5%).
Le taux de réponse était de 5,1%.
Le traitement n'a pas montré de bénéfice chez les patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).
D’autres données relatives à l’efficacité proviennent d’une étude contrôlée et randomisée de phase III évaluant la trabectédine versus la dacarbazine (étude ET743-SAR-3007), chez des patients traités pour un liposarcome ou un léiomyosarcome non résécable ou métastatique qui ont préalablement reçu un traitement à base d’anthracyclines et d’ifosfamide ou bien un traitement à base d’anthracyclines et une chimiothérapie cytotoxique complémentaire. Les patients du groupe recevant la trabectédine se sont vu administrer de la dexaméthasone 20 mg en intraveineuse avant chaque perfusion de trabectédine. En tout, une population de 577 patients a été randomisée dont 384 patients dans le groupe recevant la trabectédine [1,5 mg/m² une fois toutes les 3 semaines (q3sm 24-h)] et 193 patients dans le groupe recevant la dacarbazine (1 g/m² une fois toutes les 3 semaines). L’âge médian des patients était de 56 ans (fourchette: de 17 à 81 ans). 30% étaient des hommes, parmi lesquels 77% de type caucasien, 12% de type afro-américain et 4% de type asiatique. Les patients dans les groupes recevant la trabectédine et la dacarbazine ont respectivement reçu une médiane de 4 cycles et de 2 cycles thérapeutiques. Le critère principal d’efficacité de l’étude était la SG qui incluait 381 décès (soit 66% de tous les patients randomisés) : 258 décès (soit 67,2%) constatés dans le groupe recevant la trabectédine et 123 décès (soit 63,7%) constatés dans le groupe recevant la dacarbazine (HR = 0,927 [IC 95% : 0,748, 1,150 ; p = 0,4920 ]). L’analyse finale n’a montré aucune différence significative avec un suivi médian de la survie de qui a donné une médiane de 13,7 mois (IC 95% : 12,2, 16,0) pour le groupe recevant la trabectédine et une médiane de 13,1 mois [IC 95% : 9,1, 16,2] pour le groupe recevant la dacarbazine.
Les autres résultats d'efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) selon les critères de RECIST v1.1, le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR). L’analyse finale, réalisée après 329 événements de SSP (217 [62,9%] patients du groupe recevant de la trabectédine et 112 patients [64,7%] du groupe recevant la dacarbazine), a montré que le traitement par la trabectédine entraînait une réduction significative de 45% du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la dacarbazine (HR = 0,55, IC 95%: 0,44-0,70, p <0,0001). La SSP médiane était de 4, 21 mois (IC: 2,99-4,83) pour le groupe recevant la trabectédine et 1,54 mois (IC: 1,48-2,60) pour le groupe recevant la dacarbazine.
Le taux de réponse global dans le groupe recevant la trabectédine était de 9,9% contre 6,9%, tandis que le temps de réponse médian pour le groupe recevant la dacarbazine était respectivement de 6,5 et 4,2 mois, p <0,14.
Des données complémentaires sur l’efficacité sont disponibles, basées sur une étude randomisée, ouverte [JapicCTI-121850], menée chez des patients japonais atteints de sarcomes avec translocations spécifiques (TRS). L’étude a évalué l’efficacité et l’innocuité de la trabectédine par rapport aux meilleurs soins de support (MSS) comme thérapie de deuxième-ligne ou plus pour les patients atteints de TRS avancés résistants ou intolérants au protocole standard de chimiothérapie. La dose de trabectédine de 1,2 mg/m2 recommandée pour les patients japonais [1,2 mg/m2 toutes les 3 semaines (q3sm 24-h)] a été administrée. 76 patients japonais au total ont été inclus dans cette étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP), examinée par un comité indépendant et les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative en faveur de la trabectédine par rapport au MSS [HR=0,07 ; 95% IC : 0,03-0,16 ; p < 0,0001]; avec une SSP médiane dans le groupe recevant la trabéctedine de 5,6 mois [IC 95%: 4,1-7,5] et de 0,9 mois dans le groupe recevant le BSC [IC 95%: 0,7-1,0].. La valeur médiane de la SG était de 17,7 mois (IC 95%: 12,8 à 26,4) dans le groupe recevant la trabectédine et à 12,2 mois (IC 95%: 7,0 à 24,0) dans le groupe recevant le BSC (rapport de risques = 0,74, IC 95%: 0,41-1,31, p = 0,296).