Propriétés/Effets

Code ATC
G04BD11
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La fésotérodine est un antagoniste compétitif, spécifique des récepteurs muscariniques. Elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former la 5-hydroxyméthyle-toltérodine (5-HMT), son métabolite actif principal.
Les récepteurs muscariniques jouent un rôle important dans différentes fonctions principalement transmises par voie cholinergique, y compris les contractions de la musculature lisse de la vessie et la stimulation de la sécrétion salivaire. Les études in vivo indiquent que le métabolite actif a un effet trois fois plus puissant sur la musculature de la vessie que sur les glandes salivaires.
Pharmacodynamique de sécurité
Effet sur l'intervalle QTc
L'effet de 4 mg et 28 mg de fésotérodine sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée menée sur des groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo et agent actif (400 mg de moxifloxacine) avec une prise par jour sur une période de 3 jours chez 261 sujets des deux sexes âgés de 45 à 65 ans. L'évolution de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales, en se basant sur la méthode de correction Fridericia, n'a pas montré de différence entre le groupe sous traitement actif et le groupe sous placebo.
Des électrocardiogrammes ont été réalisés chez 782 patients traités par 4 mg de fésotérodine, 785 patients traités par 8 mg de fésotérodine, 222 patients traités par 12 mg de fésotérodine et 780 patients sous placebo. L'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence chez les patients sous fésotérodine n'a pas été différent de celui observé chez les patients sous placebo. L'incidence d'un intervalle QTc ≥500 ms après le début du traitement ou d'une augmentation de l'intervalle QTc ≥60 ms était de 1.9% (sous 4 mg de fésotérodine), de 1.3% (sous 8 mg de fésotérodine), de 1.4% (sous 12 mg de fésotérodine) et de 1.5% (sous placebo). L'importance clinique de ces résultats dépend des facteurs de risque individuels et de la sensibilité de chaque patient.
Efficacité clinique
Vessie hyperactive chez les adultes
L'efficacité des doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées de phase III, menées auprès de 1'903 patients au total, en double aveugle, contrôlées contre placebo, pendant 12 semaines. Les patients recrutés (79% de femmes, 21% d'hommes) étaient âgés en moyenne de 58 ans (fourchette de 19 à 91 ans). Dans l'ensemble, 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 11% de ≥75 ans.
À la fin du traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une réduction moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures par rapport à la valeur initiale dans les deux études (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94; placebo: -1.02 et -1.02). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur maladie sur une échelle d'évaluation du succès thérapeutique en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7% respectivement; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2% respectivement; placebo: 53.4% et 45.1% respectivement).
Hyperactivité du détrusor d'origine neurogène (NDO) chez les patients pédiatriques
L'efficacité et la sécurité de la fésotérodine chez les patients pédiatriques atteints de NDO ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée en ouvert. L'étude comportait une phase contrôlée activement d'une durée de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité, suivie d'une phase de prolongation non contrôlée de 12 semaines destinée à évaluer la sécurité.
Ont été inclus n=124 patients (69 garçons, 55 filles) âgés de 6 à <18 ans et présentant un poids corporel >25 kg en présence d'une NDO confirmée par l'urodynamique et d'une maladie neurologique stable. Les patients ont reçu une dose fixe de 4 mg (n=42) ou 8 mg (n=42) de fésotérodine une fois par jour ou des comprimés d'oxybutynine XL en tant que comparateur actif (n=40) pendant la durée totale de l'étude. Dans le groupe comparateur, le traitement a été initié avec 5 mg d'oxybutynine par jour, puis ajusté selon les recommandations posologiques approuvées en fonction de la réponse et de la tolérance. La dose maximale était fixée à 25 mg/jour. Après les 12 premières semaines, le traitement a été modifié dans le groupe oxybutynine pour passer aux comprimés de fésotérodine 4 mg ou 8 mg (à la discrétion de chaque investigateur).
La plupart des patients étaient blancs (52%) ou asiatiques (44%), leur âge moyen était de 11 ans et ils présentaient un poids moyen de 42.8 kg (fourchette de 25.1 à 96.0 kg).
Le critère d'évaluation primaire était défini par la variation moyenne de la capacité maximale cystométrique de la vessie (MCBC) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. Par ailleurs, d'autres paramètres urodynamiques ont été étudiés et le comportement mictionnel a été documenté dans un journal de bord du patient.
La fésotérodine a entraîné une amélioration dose-dépendante de la MCBC par rapport à la valeur initiale. Sous 4 mg de fésotérodine, celle-ci a augmenté de 58.1 ml (intervalle de confiance à 95%: 28.8-87.4 ml) jusqu'à la semaine 12, et de 83.4 ml sous 8 mg (IC à 95%: 54.2-112.5 ml). Les changements sous 8 mg de fésotérodine étaient comparables à ceux observés sous le comparateur actif. Pour la plupart des critères secondaires, une amélioration par rapport à la valeur de référence a également été observée sous les deux dosages de fésotérodine.