Propriétés/Effets

Code ATC: J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir de Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse protéique et induit ainsi une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire conduisant à la destruction progressive de la membrane cellulaire et finalement à la mort de la cellule. Elle a un effet bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.
Valeurs limites
Les valeurs limites de sensibilité connues de l'administration par voie parentérale de la tobramycine ne sont pas valables pour l'administration du médicament par aérosol. Les expectorations dans la mucoviscidose ont un effet inhibiteur sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. Ainsi, les concentrations de tobramycine nébulisée dans les expectorations sont de dix à vingt-cinq fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour empêcher la croissance de P. aeruginosa et nécessaire à une action antibactérienne. Au cours des études cliniques contrôlées, 90% des patients atteignaient des concentrations de tobramycine dans les expectorations dix fois supérieures aux CMI de P. aeruginosa les plus élevées issues des cultures effectuées chez des patients et 84% des patients sous tobramycine atteignaient des niveaux vingt-cinq fois supérieurs à la CMI la plus élevée. Une utilité clinique est même atteinte chez une majorité des patients dont les cultures contenaient des souches aux valeurs de CMI supérieures à la valeur parentérale limite.
Sensibilité
Compte tenu de l'absence de valeurs limites de sensibilité pour l'application par inhalation, la sensibilité ou la résistance des germes à la tobramycine nébulisée doit être appréciée avec précaution.
Au cours des études cliniques avec la tobramycine inhalée, la plupart des patients (88%) qui présentaient au début des études avec isolats de P.-aeruginosa une CMI de tobramycine <128 µg/ml, montraient une amélioration de leur fonction pulmonaire grâce au traitement par tobramycine. Chez les patients présentant une valeur initiale de CMI ≥128 µg/ml dans l'isolat de P.-aeruginosa, la probabilité d'une réponse clinique était inférieure. Compte tenu des données in vitro et/ou de l'expérience fournie par les études cliniques, il est possible que les germes qui causent des infections pulmonaires dans la mucoviscidose répondent comme suit à un traitement par tobramycine:

Le traitement par tobramycine dans les études cliniques a induit une augmentation faible, mais cependant manifeste, de la CMI de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamycine pour les isolats de P. aeruginosa analysés. Chaque traitement supplémentaire de 6 mois a conduit à une augmentation progressive qui était comparable dans son ordre de grandeur à celle observée au cours des 6 mois des études contrôlées. Le mécanisme de résistance aux aminosides qui apparaît le plus fréquemment dans les isolats de P. aeruginosa des patients atteints de mucoviscidose présentant une infection chronique est l'imperméabilité, définie comme une perte générale de sensibilité à tous les aminosides. Les isolats de P. aeruginosa isolés chez des patients mucoviscidosiques montraient en outre une résistance adaptative aux aminosides caractérisée par une réversion de la sensibilité après arrêt de l'antibiotique.
Autres informations
Au cours des études cliniques contrôlées, le traitement par Bramitob en cycles alternés décrits ci-dessus a induit une amélioration de la fonction pulmonaire qui persistait au cours du traitement et pendant la pause thérapeutique de 28 jours. Dans les études cliniques sur la tobramycine, aucune donnée concernant les patients de moins de 6 ans n'a été récoltée.
Il n'existe aucune preuve que des patients ayant reçu jusqu'à 18 mois de traitement par Bramitob courent un risque plus important de développer une infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans que des patients non traités. Des souches d'aspergillus ont été retrouvées plus fréquemment dans les expectorations des patients qui avaient reçu de la tobramycine. Des séquelles cliniques, comme par exemple une aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA), ont été rapportées plus rarement et à la même fréquence que pour le groupe témoin.
Efficacité clinique
L'efficacité du Bramitob a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo. Les études incluaient des patients des deux sexes, atteints de mucoviscidose et porteurs d'infection chronique par P. aeruginosa, âgés de plus de 6 ans, avec un VEMS ≤80% et ≥40%. Les critères d'exclusion principaux étaient une fonction rénale ou une fonction auditive diminuée ainsi qu'une infection par B. cepaciae. Bramitob (300 mg 2 fois par jour) ou un placebo (solution de chlorure de sodium additionnée de quinine pour la correction aromatique) ont été administrés à l'aide d'un nébulisateur Pari LC Plus avec compresseur Pari Turbo Boy. Le critère d'évaluation principal était dans les deux études la fonction pulmonaire, mesurée au moyen du VEMS à la fin du traitement.
Dans l'étude 1, 59 patients ont été traités pendant 4 semaines, 29 par Bramitob et 30 par placebo. A la fin du traitement, le VEMS du groupe sous Bramitob s'était amélioré de façon significative (+16,1%), le groupe sous placebo n'a pas présenté de changement significatif (2,5%). 34,5% des patients sous Bramitob avaient en fin de traitement des cultures d'expectorations négatives pour P. aeruginosa contre 16,7% dans le groupe sous placebo. Cette amélioration de la fonction pulmonaire et des paramètres microbiologiques n'a pas persisté pendant les 4 semaines suivantes sans traitement.
L'étude 2 portait sur une durée de 24 semaines. Bramitob ou un placebo ont été administrés sur 3 cycles, chaque cycle étant de 28 jours de traitement, suivis de 28 jours sans traitement. 161 patients reçurent du Bramitob, 86 patients un placebo. Le VEMS s'est amélioré dans le groupe sous Bramitob pendant les 2 premières semaines de traitement et est resté au-dessus de la valeur initiale sur toute la durée de l'étude, y compris pendant les périodes de pause dans le traitement. L'amélioration du VEMS à la fin du dernier traitement par rapport au placebo était de 6,4% (p<0,001). Les cultures d'expectorations à la fin du dernier traitement étaient négatives pour P. aeruginosa chez 33% des patients sous Bramitob et chez 16,5% des patients sous placebo. Cependant, cette différence ne s'est pas maintenue durant la phase d'interruption du traitement. Dans le groupe sous Bramitob, les hospitalisations (18,6% des patients contre 36% dans le groupe sous placebo, p=0,002), le besoin d'antibiothérapie par voie intraveineuse contre les pseudomonas (55,9% contre 70,2% des patients, p=0,029) et les jours d'absence à l'école ou au travail (en moyenne 4,7 contre 10 jours, p<0,001) ont été réduits de manière significative. La prise de poids était significativement plus forte dans le groupe sous Bramitob (95%-intervalle de confiance: 1,5-2,1 kg) que dans le groupe témoin (0,6-1,5 kg).