Propriétés/Effets

Code ATC
C10AA04
Mécanisme d'action
La fluvastatine, une substance hypocholestérolémiante entièrement synthétique, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase responsable de la conversion de la HMG-CoA en acide mévalonique, un précurseur des stérols auxquels le cholestérol appartient.
La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie et est présente sous forme de racémate constitué essentiellement d'un ensemble de deux énantiomères érythro dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique du produit. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol entraîne une diminution de la concentration en cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi la fixation de particules de LDL. Cette succession de phénomènes se traduit finalement par une baisse de la concentration plasmatique de cholestérol.
Pharmacodynamique
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte, la fluvastatine abaisse le cholestérol total (total-C), le cholestérol LDL (LDL-C), l'apolipoprotéine B (apo B) et les triglycérides (TG), tandis qu'elle augmente le cholestérol HDL (HDL-C). L'effet thérapeutique est atteint en 2 semaines et l'effet maximum en 4 semaines après l'instauration du traitement. L'effet se maintient pendant toute la durée du traitement chronique.
Efficacité clinique
Dans trois études multicentriques en double aveugle contrôlées par substances actives et ayant porté sur environ 1700 patients (hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie primaire mixte), les comprimés retard de fluvastatine (80 mg/j) et les capsules de fluvastatine (40 mg avant le coucher ou 2 fois 40 mg/j) ont été comparés au cours d'un traitement de 24 semaines. Le tableau 1 montre le taux de réponse enregistré sous capsules de fluvastatine 1 fois par jour (baisse moyenne du LDL-C = 26%) et sous comprimés retard de fluvastatine (baisse moyenne du LDL-C = 36%) après obtention de l'effet thérapeutique maximum.
Tableau 1: Taux de réponse en pourcent de la baisse du LDL-C après 4 semaines (données «groupées» de 3 études comparatives)

Dans ces études, les capsules de fluvastatine et les comprimés retard de fluvastatine ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir tableau 2).
Tableau 2: Modification moyenne par rapport à la valeur initiale après 24 semaines (tous les patients)

* median percent change
Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe fluvastatine sous forme de comprimés retard, une baisse médiane des taux de triglycérides de 25% a été observée chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) définie par des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, les comprimés retard de fluvastatine ont entraîné chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (i.e. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (cf. tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)
Tableau 3: Modification moyenne par rapport à la valeur initiale après 24 semaines (dyslipidémie primaire mixte)

* median percent change
L'étude «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» a étudié les effets de la fluvastatine sur la sclérose coronarienne au moyen d'angiographies coronariennes quantitatives chez des patients masculins et féminins (35 à 75 ans) présentant une hypercholestérolémie légère à moyenne (LDL-C en début d'étude: 115–190 mg/dl ou 3,0–4,9 mmol/l) ainsi qu'une maladie coronarienne. Au cours de cette étude clinique contrôlée, randomisée et en double aveugle, 429 patients ont reçu soit 20 mg de fluvastatine deux fois par jour soit un placebo, en plus des mesures conventionnelles. Les angiogrammes ont été évalués en début de traitement ainsi qu'après 2,5 ans.
La fluvastatine a ralenti de manière significative la progression des lésions athérosclérotiques coronariennes quantifiée par le changement du diamètre minimal de la lumière chez chaque patient (MDL, critère d'évaluation primaire), le diamètre relatif de la sténose ou l'émergence de nouvelles lésions.
Une étude clinique (LIPS) a étudié l'effet de la fluvastatine sur les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) chez les patients de sexe masculin et féminin (âgés de 18 à 80 ans) atteints de coronaropathie et présentant un grand spectre de taux de cholestérol (valeurs de base du cholestérol total: 3,5–7,0 mmol/l). Dans cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n= 542), administrée à une dose quotidienne de 80 mg pendant 4 ans, a réduit significativement (p= 0,045) le risque d'une nouvelle intervention de revascularisation chez les patients coronariens, par rapport au placebo (n= 425). L'effet a été particulièrement favorable chez les diabétiques et les patients atteints d'une affection touchant plusieurs vaisseaux. Le traitement par la fluvastatine n'a pas entraîné de réduction du risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde (p= 0,958).
Enfants et adolescents
Dans deux études de titration en ouvert (ZA01 et 2301), l'efficacité et la sécurité de la fluvastatine à une dose comprise entre 20 et 80 mg ont été étudiées pendant deux ans chez un total de 113 enfants et adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Ces études ont inclus des garçons âgés de 9 à 12 ans (ZA01) ainsi que des garçons âgés de 10 à 16 ans et des filles âgées de 10 à 16 ans ayant eu la première menstruation (2301), chez lesquels le diagnostic d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote avait été posé. Cette dernière était définie comme suit:
·un taux de LDL-C ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l),
·ou un taux de LDL-C ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs de risque (antécédents familiaux positifs de cardiopathie coronarienne précoce, tabagisme, hypertension artérielle, taux avéré de cholestérol High-density-Lipoprotein [HDL-C] <35 mg/dl, diabète sucré),
·ou un défaut avéré au niveau de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du récepteur LDL-C et un taux de LDL-C >160 mg/dl (4,1 mmol/l) avec des taux sériques de triglycérides pouvant atteindre jusqu'à 600 mg/dl.
Les principaux critères d'exclusion ont été: les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote; les formes secondaires de dyslipoproteinémie; les taux sériques de triglycérides >600 mg/dl; ALAT, ASAT ou créatininémie >1,5× LSN (limite supérieure de la normale); CK sérique ou TSH sérique >2× LSN; indice de masse corporelle (IMC) >30 kg/m².
La dose initiale de fluvastatine a été de 20 mg pendant la première semaine. Elle a été augmentée progressivement (toutes les 6 semaines) à 40 mg, puis à 80 mg (deux capsules à 40 mg ou un comprimé à 80 mg à libération prolongée), quand le taux de LDL-C a été de >3,2 mmol/l et 3,4 mmol/l, respectivement.
La fluvastatine a diminué significativement les concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'apo B et a augmenté le HDL-C pendant la période d'observation de 2 ans (cf. tableau 4).
Tableau 4: Action hypolipémiante de la fluvastatine chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans les deux études, tous les patients ont présenté une croissance et une maturation sexuelle normales au cours de l'évolution ultérieure. La fluvastatine n'a pas été étudiée chez l'enfant de moins de 9 ans.
Ces études ne permettent pas de tirer de conclusions sur le succès cardiovasculaire d'un traitement par des statines instauré précocement chez l'enfant.