CompositionPrincipe actif: Torasemidum.
Excipients: Excip. pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 comprimé Torasemid-Mepha 200 mg (quadrisécables) contient: 200 mg de torasémide.
Indications/Possibilités d’emploiLes comprimés de Torasemid-Mepha 200 mg ne sont indiqués qu'en cas d'insuffisance rénale sévère.
Pour maintenir un reste de diurèse en cas d'insuffisance rénale sévère – également chez l'hémodialysé, à condition que la diurèse résiduelle soit suffisante (>200 ml/24 h) – si ce déficit fonctionnel est associé à la présence d'oedèmes et d'une hypertension.
Syndrome néphrotique s'accompagnant d'une insuffisance rénale sévère, comme c'est le cas dans le lupus érythémateux, la glomérulonéphrite chronique ou la glomérulosclérose diabétique (syndrome de Kimmelstiel-Wilson). En cas de syndrome néphrotique, le traitement de la maladie sous-jacente vient au premier plan.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Adultes et enfants de plus de 12 ans
La posologie doit être déterminée au cas par cas en fonction de la gravité de l'affection. Si l'administration de doses usuelles croissantes (10–40 mg de torasémide par jour) ne permet pas d'obtenir une diurèse accrue, il est possible de passer à Torasemid-Mepha 200 mg en commençant par ¼ de comprimé de Torasemid-Mepha 200 mg par jour (correspondant à 50 mg de torasémide), pris le matin.
En cas de réponse insuffisante, on peut augmenter la dose à ½–1 comprimé de Torasemid-Mepha 200 mg par jour (correspondant à respectivement 100 et 200 mg de torasémide). La dose journalière maximale est de 2 comprimés de Torasemid-Mepha 200 mg (correspondant à 400 mg de torasémide), pris le matin (dose unique).
Instructions spéciales pour la posologie
Troubles de la fonction hépatique
Etant donné que la demi-vie d'élimination du torasémide et de ses métabolites n'est que faiblement prolongée chez les insuffisants cardiaques et les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez de tels patients, pas plus que chez les patients âgés.
Torasémide est contre-indiqué lors de troubles sévères de la fonction hépatique. La prudence est de rigueur lors du traitement d'insuffisants hépatiques, étant donné que les concentrations plasmatiques de torasémide peuvent être plus élevées chez de tels patients.
Troubles de la fonction rénale
Seuls les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) doivent être traités par des doses journalières >100 mg de torasémide. Pour des raisons pratiques, il convient d'utiliser, chez de tels patients, des comprimés à 200 mg de torasémide.
Enfants
On ne dispose d'aucune expérience avec le torasémide chez l'enfant de moins de 12 ans (voir sous «Contre-indications»).
Mode et durée d'administration
Prendre les comprimés le matin, avec un peu de liquide, sans les croquer; la prise peut s'effectuer indépendamment des repas. La rainure de fragmentation permet de bien fractionner les comprimés.
Contre-indicationsLe torasémide est contre-indiqué dans les cas suivants:
hypersensibilité au torasémide, à des substances à structure apparentée (sulfonylurées) ou à l'un des excipients conformément à la composition;
enfants de moins de 12 ans (faute d'expérience clinique);
hypotension;
insuffisance rénale avec anurie;
troubles sévères de la fonction hépatique avec obnubilation (coma ou précoma hépatique);
grossesse, allaitement;
hypovolémie;
hyponatrémie, hypokaliémie;
troubles mictionnels importants (par ex. en raison d'une hypertrophie de la prostate);
fonction rénale normale ou insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml par minute et/ou taux de créatinine sérique inférieur à 3,5 mg/dl), étant donné le risque de pertes hydro-électriques excessives.
Mises en garde et précautionsFaute d'expérience thérapeutique suffisante à ce jour, le torasémide ne doit pas être utilisé en cas de:
goutte;
troubles sévères de l'excitation et de la conduction cardiaques (par ex. bloc SA, bloc AV des 2e et 3e degrés);
modifications pathologiques du bilan acido-basique;
traitement concomitant par le lithium, des aminosides ou des céphalosporines;
troubles de la fonction rénale dus à des substances néphrotoxiques;
modifications pathologiques de la formule sanguine (par ex. thrombopénie ou anémie chez des patients sans insuffisance rénale).
Il convient de s'assurer que l'alimentation est suffisamment riche en potassium.
Examens de laboratoire
Lors d'un traitement prolongé par Torasemid-Mepha 200 mg, contrôler régulièrement le bilan électrolytique, en particulier la kaliémie.
Durant le traitement, les taux sériques de sodium, de potassium, de créatinine et d'acide urique, la glycémie et la lipidémie, ainsi que la formule sanguine (érythrocytes, leucocytes, thrombocytes) doivent être contrôlés régulièrement (voir sous «Effets indésirables»).
Les patients sujets à l'hyperuricémie et à la goutte doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
Etant donné que la survenue d'une hyperglycémie ne peut être exclue dans quelques cas isolés, un contrôle minutieux du métabolisme des glucides est recommandé en cas de diabète latent ou manifeste.
Au début du traitement et chez les patients âgés, en particulier, il convient de surveiller les signes de carence en électrolytes, d'hypovolémie et d'hémoconcentration.
La kaliémie peut être diminuée en cas d'alimentation pauvre en potassium, de vomissements, de diarrhée, d'usage abusif de laxatifs ainsi que chez les patients présentant un trouble chronique de la fonction hépatique.
L'utilisation concomitante d'antagonistes de l'aldostérone ou d'un médicament épargnant le potassium est recommandée afin de prévenir une hypokaliémie ou une alcalose métabolique.
Il convient également de vérifier régulièrement les taux de cholestérol et de triglycérides, en particulier chez les patients dont la lipidémie est élevée.
InteractionsLe torasémide renforce l'action d'autres antihypertenseurs, en particulier celle des inhibiteurs de l'ECA. Si des inhibiteurs de l'ECA sont donnés en même temps que ou juste après le torasémide, une chute excessive de la pression artérielle peut se produire.
Une carence en potassium et/ou en magnésium due au torasémide peut accroître et renforcer les effets indésirables de digitaliques administrés conjointement.
Le torasémide peut diminuer l'effet des antidiabétiques.
Le probénécide et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent atténuer l'effet diurétique et antihypertensif du torasémide.
En cas d'administration de salicylates à hautes doses, l'effet toxique de ces substances sur le système nerveux central peut être renforcé par le torasémide.
Le torasémide peut majorer l'effet ototoxique et néphrotoxique des aminosides (antibiotiques), des céphalosporines et des cytostatiques dérivés du platine, surtout lorsqu'il est administré à hautes doses ainsi que chez des patients avec insuffisance rénale préexistante.
Le torasémide peut également renforcer les effets de la théophylline ainsi que l'effet myorelaxant des curarisants.
Les laxatifs ainsi que les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes peuvent augmenter une perte potassique due au torasémide.
L'administration simultanée de torasémide et de lithium peut provoquer une élévation de la concentration sérique du lithium et majorer ainsi l'action et les effets indésirables du lithium.
L'effet vasoconstricteur des catécholamines peut être diminué par le torasémide.
Un traitement concomitant par la colestyramine peut réduire l'absorption du torasémide administré par voie orale et, par conséquent, son action.
Grossesse/AllaitementTorasemid-Mepha 200 mg est contre-indiqué pendant la grossesse. On ne dispose en effet pas d'expérience clinique suffisante concernant l'utilisation du médicament pendant la grossesse et la période d'allaitement (voir sous «Contre-indications»).
L'expérimentation animale a mis en évidence des effets toxiques sur l'embryon, mais pas d'effets tératogènes (voir sous «Données précliniques»).
Il convient de ne pas allaiter pendant le traitement, étant donné qu'on ne sait pas si le torasémide passe dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesMême en cas d'utilisation conforme, le torasémide est susceptible de modifier la capacité de réaction de telle sorte que l'aptitude à prendre part activement à la circulation routière ou à commander des machines peut en être perturbée. Cet effet peut être accentué au début du traitement, lors d'un changement de médicament ou en cas de prise concomitante d'alcool.
Effets indésirablesLes effets indésirables ci-après ont été observés.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Thrombopénies, anémies et leucopénies été observées dans de rares cas.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperuricémie, hyperglycémie et hyperlipidémie sont occasionnellement constatées.
Des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique (sodium, potassium, chlorures, hypovolémie) peuvent survenir en fonction de la posologie et de la durée du traitement.
Hypokaliémie, en particulier après un régime pauvre en calcium ou suite à des vomissements, une diarrhée ou une consommation excessive de laxatifs, ou encore lors d'insuffisance hépatique chronique.
L'aggravation d'une alcalose métabolique a été constatée dans de rares cas.
Troubles du système nerveux
Des sensations anormales aux extrémités (paresthésies) sont observées dans de rares cas.
Troubles oculaires
Des troubles visuels apparaissent dans des cas isolés.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Acouphènes et pertes auditives peuvent survenir dans de très rares cas.
Troubles cardiaques et circulatoires (et de l'équilibre électrolytique)
Hypotension artérielle, états confusionnels, complications thromboemboliques et ischémies cardiaques ou cérébrales, pouvant entraîner des troubles du rythme cardiaque, une angine de poitrine, un infarctus aigu ou des syncopes, sont observés dans de rares cas. Ces symptômes surviennent surtout en cas de grosses pertes hydro-électrolytiques consécutives à une excrétion rénale fortement accrue.
Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux (inappétence, gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée ou constipation, p.ex.), surviennent fréquemment, en particulier en début de traitement.
Une sécheresse buccale survient dans de rares cas.
Une pancréatite peut apparaître dans de très rares cas.
Troubles hépato-biliaires
Fréquemment, on observe une augmentation des concentrations de certaines enzymes hépatiques (gamma-GT).
Troubles cutanés
Dans de rares cas, des réactions allergiques telles que prurit, exanthème, graves réactions cutanées ou photosensibilité se manifestent.
Troubles musculo-squelettiques
Des crampes musculaires peuvent apparaître en début de traitement.
Troubles rénaux et urinaires
Chez les patients souffrant de troubles mictionnels (par ex. en raison d'une hypertrophie de la prostate), la production accrue d'urine peut occasionnellement entraîner une rétention urinaire et une dilatation de la vessie.
Une augmentation de l'urée et de la créatinine peut être observée occasionnellement.
Troubles généraux
Céphalées, vertiges, fatigue et sensation de faiblesse peuvent apparaître, en particulier au début du traitement.
SurdosageUn surdosage peut provoquer une diurèse excessive faisant courir le risque de pertes de liquides et d'électrolytes, éventuellement une somnolence, une confusion mentale, une hypotension symptomatique, un collapsus circulatoire et des troubles gastro-intestinaux.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. En règle générale, les symptômes de l'intoxication disparaissent après diminution de la dose ou arrêt du traitement et substitution simultanée de liquides et d'électrolytes.
Le torasémide n'est pas dialysable; une hémodialyse n'accélère par conséquent pas son élimination.
Traitement en cas d'hypovolémie
Substitution volumique.
Traitement en cas d'hypokaliémie
Substitution potassique.
Traitement en cas de collapsus circulatoire
Position de choc, traitement de l'état de choc si nécessaire.
Mesures immédiates en cas de choc anaphylactique
Dès les premiers signes (p.ex. réactions cutanées telles qu'urticaire ou flush, agitation, céphalées, crise sudorale, nausées, cyanose):
·préparer un abord veineux;
·placer la tête et le thorax en position déclive, assurer la perméabilité des voies respiratoires et administrer de l'oxygène, en plus des autres mesures d'urgence habituelles;
·si nécessaire, instaurer d'autres mesures, éventuellement en soins intensifs (notamment administration d'épinéphrine, de médicaments de substitution volumique et de glucocorticoïdes).
Propriétés/EffetsCode ATC: C03CA04
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le torasémide inhibe la réabsorption rénale du sodium et du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henle et exerce de ce fait un effet salurétique.
Chez l'homme, l'effet diurétique s'installe rapidement après administration orale; il atteint son maximum au cours des 2–3 premières heures et persiste jusqu'à 12 heures. A des doses comprises entre 5 et 100 mg, on a observé chez des sujets sains une augmentation de la diurèse proportionnelle au logarithme de la dose («high-ceiling activity»). La diurèse peut aussi s'intensifier quand d'autres diurétiques (par exemple des thiazidiques à action distale) ne sont plus suffisamment efficaces, notamment en cas d'insuffisance rénale.
Chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère à terminale, le torasémide entraîne une résorption des oedèmes ainsi qu'une baisse de pression artérielle en cas d'hypertension.
Efficacité clinique
Plusieurs études cliniques menées pour les indications hypertension, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale chronique, syndrome néphrotique et cirrhose hépatique, avec administration orale ou intraveineuse de 2,5 à 200 mg de torasémide par jour, confirment les indications mentionnées sous «Indications/Possibilités» d'emploi.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale, le torasémide est rapidement et presque totalement absorbé. La concentration sérique maximale est atteinte au bout de 1 à 2 heures (Cmax 2700 µg/l après 20 mg par voie orale).
La biodisponibilité s'élève à environ 80–90%; l'effet de premier passage est de 10–20% au maximum en supposant que l'absorption est complète.
La prise de nourriture n'influe pas sur l'AUC.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est supérieur à 99% pour le torasémide, alors qu'il est de respectivement 86%, 95% et 97% pour les métabolites M1, M3 et M5. Le volume de distribution apparent (Vz) est de l'ordre de 16 l.
Aucune étude n'a été effectuée sur le passage à travers la barrière placentaire ni sur la diffusion dans le lait maternel.
Métabolisme
Le torasémide est métabolisé chez l'homme en 3 métabolites: M1, M3 et M5. On ne dispose d'aucun indice témoignant de l'existence d'autres métabolites. Les métabolites M1 et M5 sont formés par oxydation progressive du groupe méthyle sur l'anneau phényle jusqu'à l'acide carbonique; le métabolite M3 est formé par hydroxylation de l'anneau.
Le torasémide et ses métabolites sont caractérisés par une cinétique linéaire en fonction de la dose, c'est-à-dire que les concentrations sériques maximales et les AUC augmentent proportionnellement aux doses administrées.
Elimination
La demi-vie d'élimination terminale (t½β) du torasémide et de ses métabolites est de 3–4 heures chez le sujet sain. La clairance totale (Cltot) du torasémide est d'environ 40 ml/min et la clairance rénale (Clr) de l'ordre de 10 ml/min.
Chez le sujet sain, environ 80% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de torasémide et de ses métabolites selon le pourcentage moyen de distribution suivant: torasémide env. 24%, métabolite M1 env. 12%, métabolite M3 env. 3% et métabolite M5 env. 41%. Le métabolite principal M5 est dépourvu de propriétés diurétiques, alors que les métabolites actifs M1 et M3 sont conjointement responsables d'environ 10% de l'action pharmacodynamique.
Cinétique pour certains groupes de patients
En cas d'insuffisance rénale, la clairance totale et la demi-vie d'élimination du torasémide ne sont pas modifiées, tandis que la demi-vie des métabolites M3 et M5 est prolongée. La gravité de l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur la durée d'action. Le torasémide et ses métabolites ne sont pas notablement éliminés par hémodialyse ou hémofiltration.
Par comparaison avec des sujets sains, les demi-vies d'élimination du torasémide et de son métabolite M5 ne sont que légèrement prolongées chez des patients souffrant de troubles fonctionnels hépatiques (score Child-Pugh ≥7) ou d'insuffisance cardiaque, les quantités excrétées dans l'urine étant pratiquement les mêmes que chez les sujets sains. Une accumulation de torasémide et de ses métabolites n'est donc pas à craindre.
Données précliniquesCancérogénicité
Chez la souris et le rat mâle, aucune modification néoplasique n'a été observée dans le cadre d'études sur la cancérogénicité. Chez le rat femelle, on a fait état, lors d'administration orale pendant 139 semaines, de l'apparition dose-dépendante de tumeurs rénales (adénomes et carcinomes tubulopapillaires) à partir de 6 mg/kg/jour. Ces modifications sont dues à l'important effet diurétique du torasémide chez le rat femelle.
Lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme, l'apparition de tumeurs rénales est improbable, étant donné que l'effet diurétique est nettement plus faible aux posologies indiquées pour l'être humain qu'aux doses pharmacologiquement très élevées auxquelles ont été exposés les rats femelles dans le cadre de l'étude de cancérogénicité. Cela est également valable pour les doses élevées à administrer en cas d'insuffisance rénale sévère, car dans ce cas environ 1–2% de la dose seulement atteignent la lumière tubulaire, contre 20–25% chez les patients présentant une fonction rénale normale.
Mutagénicité
Des tests in vitro et in vivo n'ont mis en évidence aucun indice témoignant d'un potentiel mutagène du torasémide.
Toxicité sur la reproduction
Des études chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet tératogène. A faible dose (2–5 mg/kg/jour), des effets embryotoxiques ont été constatés chez les deux espèces.
Aucun effet toxique périnatal ou postnatal ni aucune influence sur la fertilité n'ont été observés.
Chez l'homme, on ne dispose pas d'expérience suffisante sur l'utilisation pendant la grossesse et la période d'allaitement. Le passage de la substance active dans le lait maternel n'est pas exclu.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original et à température ambiante (15–25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation58769 (Swissmedic).
PrésentationTorasemid Mepha cpr 200 mg 20 (quadrisécables). (B)
Torasemid Mepha cpr 200 mg 100 (quadrisécables). (B)
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel
Mise à jour de l’informationSeptembre 2007.
Numéro de version interne: 2.2
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