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Composition

Principe actif: Alendronate sous forme de trihydrate sodique d’alendronate.
Excipients: Comprimés: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés: 10 mg d’alendronate sous forme de trihydrate sodique d’alendronate 13,05 mg.
Comprimés hebdomadaires: 70 mg d’alendronate sous forme de trihydrate sodique d’alendronate 91,37 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Acide Alendronique Rivopharm comprimés est indiqué pour le traitement de l’ostéoporose chez les femmes après la ménopause et chez les hommes. Acide Alendronique Rivopharm comprimés est indiqué pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les hommes et les femmes.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est d’un comprimé hebdomadaire (= 70 mg) par semaine ou un comprimé de 10 mg de Acide Alendronique Rivopharm comprimés une fois par jour.

Traitement et prévention de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les hommes et les femmes
La posologie recommandée est de 10 mg (1 comprimé de Acide Alendronique Rivopharm) une fois par jour.
Pour déployer tout son effet, Acide Alendronique Rivopharm comprimés devrait être pris au moins ½ heure avant le premier repas, la première boisson ou d’autres médicaments, avec un grand verre d’eau (du robinet), parce que d’autres boissons (p.ex. l’eau minérale, les jus de fruits ou le café), les aliments et certains médicaments sont susceptibles de diminuer l’absorption de Acide Alendronique Rivopharm comprimés (voir sous «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Pour faciliter le transport dans l’estomac et prévenir le risque d’irritations/d’effets indésirables au niveau de l’oesophage (voir sous «Mises en garde et précautions»): Acide Alendronique Rivopharm comprimés ne doit être avalé qu’ après le lever, avec un grand verre d’eau plein ; Les patients ne doivent pas mâcher le comprimé et ils doivent éviter que celui-ci ne se dissolve dans la bouche; Après la prise du médicament, les patients ne devraient se recoucher, au besoin, qu’au plus tôt après 30 minutes et après la première prise d’aliments; Acide Alendronique Rivopharm comprimés ne doit pas être pris avant le coucher ou avant le lever.
Les patients devraient recevoir des suppléments de calcium et de vitamine D lorsque l’absorption avec l’alimentation est insuffisante (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour le dosage
Chez les patients âgés ou présentant une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Vu le manque d’expérience, Acide Alendronique Rivopharm comprimés n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <30 ml/min) (voir sous «Contre-indications»).

Enfants et adolescents
Acide Alendronique Rivopharm n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Inflammations aiguës du tractus gastro-intestinal.
Ostéomalacie cliniquement manifeste.
Pathologies de l’oesophage susceptibles de retarder le transport dans l’estomac, telles que sténose ou achalasie.
Impossibilité de prendre une position verticale durant 30 minutes (assise, debout ou en marche).
Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
Hypersensibilité à l’un des composants du médicament.
Hypocalcémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

Une hypocalcémie doit être corrigée avant l’instauration d’un traitement par alendronate comprimés (voir sous «Contre-indications»). C’est pourquoi il convient de veiller chez ces patients à un apport adéquat de calcium. D’autres perturbations du métabolisme minéral (p.ex. une carence en vitamine D) devraient également être traitées (voir sous «Interactions»). Durant le traitement à alendronate comprimés, il faut suivre le taux sérique de calcium et veiller à d’éventuels symptômes d’une hypocalcémie chez les patients présentant ces troubles.
En raison de l’effet positif du alendronate comprimés sur l’augmentation de la densité osseuse, de faibles diminutions du calcium et du phosphate sériques peuvent apparaître, et en particulier chez les patients recevant des corticoïdes, l’absorption de calcium peut être plus faible. C’est pourquoi un apport suffisant de calcium et de vitamine D est particulièrement indiqué chez ces patients.
L’alendronate, comme d’autres biphosphonates, peut provoquer une irritation locale de la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur.
On a rapporté des effets indésirables au niveau de l’oesophage – tels qu’une oesophagite, un ulcère ou une érosion de l’oesophage, suivis dans de rares cas de sténoses ou de perforations – au cours d’un traitement avec alendronate comprimés. Dans quelques cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation. Pour cette raison, le médecin devrait être attentif aux signes ou symptômes d’une éventuelle réaction oesophagienne et les patients doivent être informés de la nécessité d’interrompre le traitement par alendronate comprimés et de s’adresser à leur médecin en cas d’apparition de troubles ou de douleurs à la déglutition, de douleurs rétrosternales ou de l’aggravation de brûlures d’estomac. Le risque d’effets indésirables sur l’oesophage semble plus grand chez les patients ne se conformant pas aux prescriptions concernant la prise de alendronate comprimés ou continuant à prendre le médicament après l’apparition de symptômes oesophagiques. Pour garantir l’efficacité et une bonne tolérance, il est donc particulièrement important que les patients soient informés des conditions de prise du médicament et il est important que ces explications aient été bien comprises (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). Il faut également attirer l’attention des patients sur le fait que le non-respect des conseils relatifs à la bonne utilisation du médicament sont susceptibles d’accroître le risque d’effets indésirables au niveau de l’oesophage.
Alors qu’aucune hausse du risque n’a été constatée dans le cadre des études cliniques de grande envergure, quelques rares rapports de post-marketing ont fait état d’ulcères gastriques et duodénaux, dont certains étaient sévères et ont entraîné des complications.
En raison d’une irritation possible de la muqueuse et d’une possible aggravation d’une maladie déjà présente, alendronate comprimés doit être prescrit avec prudence lors de troubles existants du tractus gastro-intestinal supérieur tels que des troubles de la déglutition, des affections inté­ressant l’oesophage, une gastrite, une duodénite ou un ulcère.
Une ostéonécrose localisée de la mâchoire, apparue généralement lors d’une extraction dentaire, et/ou une infection locale associée à une cicatrisation retardée ont été rapportées dans de rares cas sous des biphosphonates oraux (voir sous «Effets indésirables, postmarketing expérience»).
La plupart des cas concernaient des patients cancéreux, traités à des biphosphonates administrés par voie intraveineuse. Les facteurs de risque connus des nécroses localisées de la mâchoire sont des affections malignes et le traitement de ces affections (p.ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes), une mauvaise hygiène buccale et des cofacteurs ainsi que des affections parodontaires préexistantes, une anémie, une coagulopathie et des infections. Les patients qui développent des nécroses localisées de la mâchoire devraient bénéficier du traitement d’un spécialist et un arrêt du traitement doit être basé sur le rapport risque/bénéfice individuel.
Les traitements chirurgicaux des dents peuvent renforcer le problème.
Chez le patients nécessitant une intervention de chirurgie dentaire (par exemple extraction dentaire, implants) le médecin traitant et/ou le chirurgien dentaire doivent adapter le traitement prévu, y compris le traitement aux biphosponates au patient individuelle en fonction de l’analyse correspondante des avantages et des risques.
Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été observées chez des patients traités à des biphosphonates. Ces symptômes ont été décrits rarement comme étant sévères et/ou invalidants dans des rapports réalisés après la mise sur le marché (voir sous «Effets indésirables»). Le délai avant l’apparition de ces symptômes variait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes avaient disparu après l’arrêt du traitement. Chez certains patients, les symptômes étaient réapparus après la reprise du traitement au même biphosphonate ou à un autre biphosphonate.
Les patients devraient savoir que lorsqu’ils oublient de prendre le comprimé hebdomadaire de Acide Alendronique Rivopharm comprimés, ils peuvent le faire également le lendemain matin. Ils ne doivent en aucun cas prendre 2 comprimés le même jour, mais ils doivent revenir au schéma posologique hebdomadaire et prendre le comprimé au jour de semaine choisi initialement.
Outre la carence en hormones, l’âge et le traitement aux glucocorticoïdes, d’autres causes potentielles d’ostéoporose doivent également être envisagées.
Dans le cadre d’études cliniques, de nombreux patients ont reçu, outre alendronate comprimés, également des préparations multivitaminiques (y compris des préparations de vitamine D); les prescriptions concernant le moment de la prise doivent toutefois être prises en considération. L’administration supplémentaire d’analogues actifs de vitamine D (p.ex. Calcitriol) ou de vitamine D à des doses supérieures à la dose de substitution n’a pas fait l’objet d’études et n’est donc pas recommandée.

Interactions

Des aliments à forte teneur en calcium, comme par exemple le lait et les produits laitiers, ainsi que les suppléments calciques (préparations de sels minéraux, vitamines avec complément de minéraux), les anti-acides, le magnésium et certains médicaments pris par voie orale influencent l’absorption de alendronate comprimés. Pour cette raison, les patients doivent attendre au moins ½ heure après la prise de alendronate comprimés avant de prendre un autre médicament, des aliments ou des boissons. Une co-médication avec des analogues actifs de la vitamine D (p.ex. Calcitriol) ou du fluor pour le traitement de l’ostéoporose n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Lors d’études au cours desquelles des femmes avec une ostéoporose post-ménopausique ont reçu du alendronate comprimés en association avec des estrogènes (par voie intra-vaginale, transdermique ou orale), aucun effet indésirable pouvant être mis en relation avec l’administration simultanée des deux substances n’a été observé.
Aucune étude systématique n’a été conduite concernant une interaction avec les protéines, l’élimination urinaire ou le métabolisme; on n’attend cependant pas d’interaction cliniquement significative avec d’autres médicaments (voir sous «Pharmacocinétique»).
Aucun indice suggérant une telle interaction n’a été observé au cours des études sur l’ostéoporose chez les hommes et les femmes en post-ménopause.
La ranitidine administrée par voie intraveineuse a doublé la biodisponibilité de l’alendronate administré par voie orale. On ignore la signification clinique de cette hausse et on ne sait pas si des hausses similaires apparaissent également chez des patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons par voie orale.

Grossesse/Allaitement

Les études portant sur la reproduction chez l’animal n’ont pas montré de risque pour le foetus, mais on ne dispose d’aucune étude contrôlée chez les femmes enceintes. C’est pourquoi Acide Alendronique Rivopharm comprimés ne devrait pas être administré à des femmes enceintes (voir sous «Contre-indications»).
L’alendronate comprimés n’a pas été étudié chez les mères en période d’allaitement et ne devrait donc pas être utilisé (vois sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’existe aucun indice laissant supposer que l’alendronate comprimés altère la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché de l’alendronate: fréquent (≤1/100, <1/10), occasionnel (≤1/1000, <1/100), rare (≤1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000 incluant les cas isolés).

Troubles du système immunitaire
Rare: réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angio-oedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: hypocalcémie symptomatique, en général sur terrain prédisposé (voir «Mises en gardes et précautions»).

Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Des étourdissement ont été signales depuis la mise sur le marché.

Troubles oculaires
Rare: uvéite, scléririte, épisclérite.

Tractus gastro-intestinaux
Fréquent: douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnements, ulcère oesophagien, dysphagie, lourdeurs d’estomac, régurgitation acide.
Occasionnel: nausées, vomissements, gastrite, oesophagite, érosions, ulcère oesophagique, méléna.
Rare: sténose oesophagienne, ulcère oropharyngées, ulcère gastrique, ulcère duodénal, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal (voir «Mises en gardes et précautions»).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnelle: rash, prurit, érythème.
Rare: rash avec photosensibilité, alopécie.
Très rare et cas isoles: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnsons et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: douleurs ostéoarticulaires (os, muscles ou articulations).
Rare: oedèmes articulaires, douleurs ostéoarticulaires sévères (os, muscles ou articulations) (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Des ostéonécrose localisée de la mâchoire, généralement imputables à une extraction dentaire ou à une infection locale et associées a un retard de guérison, ont été signalées depuis la mise sur le marché.

Troubles généraux
Rare: des oedèmes périphérique et des symptômes transitoires de type réaction aiguë (myalgie, malaises, asthénie et fièvre) ont généralement observés en début de traitement.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Des vertiges ont été signales depuis la mise sur le marché.

Résultats de laboratoire
A cours des études cliniques, un abaissement asymptomatique, discret et transitoire du calcium sérique a été observé chez environ 18% des patientes sous Alendronate comprimés et chez 12% des patientes sous placebo, et une légère diminution passagère du phosphate sérique a été notée chez près de 10% des patientes sous Alendronate comprimés et chez 3% des patientes sous placebo. Une chute du calcium sérique en dessous de 8,0 mg/dl (2,0 mM) et du phosphate sérique en dessous de 2,0 mg/dl (0,65 mM) a été observée avec la même fréquence dans les deux groupes de traitement.

Surdosage

Il n’existe pas d’information spécifique concernant le traitement d’un surdosage du Alendronate comprimés chez l’homme. Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables gastro-intestinaux tels que: indigestion, aigreurs d’estomac, oesophagite, gastrite ou ulcère seraient susceptibles de survenir après un surdosage par voie orale. Il y a lieu d’administrer du lait ou des anti-acides, chélateurs de l’alendronate. En raison du risque d’irritation oesophagienne, il faut éviter de provoquer des vomissements et le patient devrait rester en position verticale.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA04
L’alendronate est un aminobiphosphonate pour lequel l’expérimentation animale a montré qu’il se dépose préférentiellement au niveau des zones de résorption osseuse (principalement sous les ostéoclastes) et qu’il inhibe la résorption osseuse ostéoclastique sans effet direct sur la formation osseuse. Etant donné que la formation et la résorption sont couplées, la formation osseuse diminue également, mais dans tous les cas moins que la résorption osseuse. Ceci entraîne une augmentation progressive de la masse osseuse. Sous traitement par l’alendronate, l’os formé est de qualité normale et l’alendronate est intégré dans la matrice osseuse sous une forme pharmacologiquement inactive.

Efficacité clinique
L’efficacité d’une dose journalière de 10 mg de Alendronate chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose a pu être établie par 4 études cliniques portant sur une durée de 2 à 3 ans. Chez les patientes traitées avec 10 mg de Alendronate par jour, l’augmentation moyenne de la densité osseuse (Bone Mineral density [BMD]) a été de 8,82% au niveau de la colonne lombaire, de 5,90% dans le col fémoral et de 7,81% dans la région trochantérienne après 3 ans, comparativement au placebo (analyse des données cliniques poolées des 2 plus grandes études, de design pratiquement identique, tous les participants à l’étude dans les deux groupes ont reçu 500 mg de calcium à titre de supplément).
Les augmentations de la masse osseuse ont été, dans chaque étude et pour chacun des sites étudiés, statistiquement significatives tant par rapport aux valeurs initiales que par rapport au groupe de contrôle sous placebo. La masse osseuse du squelette entier a également augmenté de manière significative dans les deux études, de sorte que l’on peut admettre que l’augmentation de la masse osseuse au niveau de la colonne vertébrale et du fémur proximal ne s’est pas produite au détriment d’autres sites squelettiques. Une augmentation de la masse osseuse a pu être observée dès le troisième mois, puis tout au long des trois années de traitement. Ainsi, Alendronate comprimés inverse le cours de l’ostéoporose.
Durant l’extension de deux ans de ces études, le traitement quotidien avec Alendronate comprimés a donné lieu à une augmentation continue de la densité osseuse dans la colonne lombaire et la région trochantérienne (augmentation absolue supplémentaire entre 3 et 5 ans: colonne lombaire 0,94%, région trochantérienne 0,88%). La densité osseuse au fémur, au poignet ainsi que la densité osseuse totale ont pu être maintenues.
L’efficacité de Alendronate comprimés était indépendante de l’âge, de la race, du taux de remodelage osseux avant traitement, de la fonction rénale (voir également sous «Cinétique pour certains groupes de patients») et de la prise d’autres médicaments (voir sous «Interactions»).
Chez les patientes souffrant d’ostéoporose post-ménopausique, l’évolution après l’arrêt d’un traitement d’une ou deux années avec Alendronate comprimés a été contrôlée. Après l’arrêt du traitement à Alendronate comprimés, on n’a pu observer ni une augmentation supplémentaire de la masse osseuse, ni une destruction accélérée de l’os. Ces données suggèrent que le traitement journalier à Alendronate comprimés doit être poursuivi pour obtenir une augmentation progressive de la masse osseuse.
L’équivalence thérapeutique du comprimé hebdomadaire de Alendronate et de Alendronate 10 mg par jour a pu être démontrée lors d’études d’une année chez des femmes souffrant d’ostéoporose post-ménopausique. La hausse moyenne de la densité osseuse dans la colonne vertébrale lombaire après une année était de 5,1% (4,8; 5,4%; 95% IC) dans le groupe sous le comprimé hebdomadaire et de 5,4% (5,0; 5,8%; 95% IC) dans le groupe sous 10 mg de Alendronate par jour. Les deux groupes de traitement étaient également comparables du point de vue de la hausse de la densité osseuse à d’autres sites du squelette. En ce qui concerne le comprimé hebdomadaire, seule l’influence sur la densité osseuse et non l’effet sur la fréquence des fractures a été étudiée. Ces données corroborent toutefois le résultat attendu, à savoir que le comprimé hebdomadaire de Alendronate comprimés diminue l’incidence des fractures de la même manière que le traitement journalier.

Effet sur la fréquence des fractures
L’analyse des données cliniques poolées des deux plus grandes études de 3 ans, incluant des femmes en post-ménopause souffrant d’ostéoporose (N= 881; Alendronate comprimés: 526; placebo: 355), a montré une diminution statistiquement significative et cliniquement importante de 48% du nombre de patientes ayant présenté une ou plusieurs fractures vertébrales sous Alendronate comprimés une fois par jour, par rapport au groupe placebo (p= 0,034; 3,2% sous Alendronate comprimés contre 6,2% sous placebo). L’analyse de toutes les patientes ayant présenté une fracture vertébrale a permis de montrer une perte moindre de la taille corporelle sous Alendronate comprimés (5,9 mm contre 23,3 mm). Cette différence est due à la diminution tant du nombre que de la sévérité des fractures.
Les résultats obtenus en trois ans durant la Fracture-Intervention-Study (FIT) chez les femmes en post-ménopause souffrant d’ostéoporose et ayant présenté au moins une fracture des vertèbres avant le début de l’étude ont montré la réduction de l’incidence individuelle des fractures par Alendronate comprimés. Le traitement à Alendronate comprimés a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de la fréquence des fractures: une ou plusieurs nouvelles fractures des vertèbres (Alendronate comprimés 8,0% contre placebo 15,0%; une réduction de 47%); deux ou plus de nouvelles fractures vertébrales (0,5% contre 4,9%; une réduction de 90%); une ou plusieurs fractures vertébrales douloureuses (2,3% contre 5,0%; une réduction de 55%); n’importe quelle fracture clinique (douloureuse) (13,7% contre 18,3%; une réduction de 28%), des fractures de la hanche (1,1% contre 2,2%; une réduction de 51%, p= 0,047) et des fractures du poignet (2,2% contre 4,1%; une réduction de 48%, p= 0,013). L’analyse du pool des 5 études sur le traitement de l’ostéoporose a démontré une réduction des fractures de la hanche et du poignet de proportion similaire.
Durant trois ans, la fréquence des fractures vertébrales (Alendronate comprimés contre placebo) dans le cadre de l’étude Fracture-Intervention-Study (dans le cadre de laquelle toutes les femmes ont présenté au moins une fracture vertébrale comme critère d’inclusion) était congruente avec les résultats des deux plus grandes études antérieures sur le traitement (voir plus haut), dans le cadre desquelles 20% des femmes présentaient une fracture vertébrale avant le début de l’étude. Globalement, ces résultats constants montrent l’efficacité de Alendronate comprimés pour la réduction des fractures dues à l’ostéoporose chez les femmes en post-ménopause.

Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
L’emploi à long terme de corticostéroïdes s’accompagne habituellement du développement d’une ostéoporose et entraîne des fractures osseuses (surtout sur les vertèbres, la hanche et les côtes). Ces fractures apparaissent chez les hommes et les femmes de toutes les tranches d’âge.
Deux études multicentriques randomisées, contrôles par placebo, menées en double-aveugle ont pu démontrer l’efficacité du Alendronate comprimés chez des hommes et des femmes sous glucocorticothérapie (au moins 7,5 mg de prednisone ou un équivalent par jour).
Les patients ayant souffert d’un ulcère actif dans le tractus gastro-intestinal en l’espace de la dernière année avant le début de l’étude avaient été exclus de ces études. Tous les patients ont reçu un supplément de calcium et de vitamine D. Après une année, la hausse moyenne significative de la densité osseuse par rapport au placebo était de 3,37% sur la colonne lombaire, de 2,11% sur le fémur et de 3,25% dans la région du trochanter, et l’augmentation de la densité osseuse totale était de 0,78%. Ces hausses étaient significatives sur tous les sites. Alendronate comprimés était efficace indépendamment de la dose et de la durée du traitement aux glucocorticoïdes, et indépendamment de l’âge, de la race, du sexe, de la maladie de base, de la densité minérale initiale, du remaniement osseux de base et de la co-médication avec divers médicaments fréquemment utilisés. Les résultats concernant l’histologie osseuse des biopsies réalisées à la fin de l’étude étaient normaux.

Traitement de l’ostéoporose chez les hommes
Bien que l’ostéoporose soit moins fréquente chez les hommes que chez les femmes en post-ménopause, une fraction significative des fractures dues à l’ostéoporose apparaît chez les hommes. La prévalence des déformations vertébrales paraît être semblable chez les hommes et les femmes. Le traitement de deux ans au Alendronate à la dose de 10 mg par jour d’hommes atteints d’ostéoporose a entraîné une réduction de près de 60% de l’élimination rénale de N-télopeptides du collagène de type I liés et une réduction de près de 40% de la phosphatase alcaline spécifique aux os. Des réductions similaires ont été observées lors d’une étude d’une année avec Alendronate 70 mg une fois par semaine chez des hommes.
L’efficacité de Alendronate comprimés une fois par jour a été étudiée chez des hommes souffrant d’ostéoporose dans le cadre de deux études cliniques.
Dans une étude de deux ans, tous les patients (âgés de 31 à 87 ans, moyenne 63 ans) de l’étude présentaient soit 1) une densité osseuse (BMD) avec un score T de ≤–­2 au fémur et de ≤–1 à la colonne lombaire, ou 2) la présence d’une fracture ostéoporotique et une BMD avec un score T de ≤–1 au fémur. 86 hommes présentaient une diminution du taux de testostérone libre au début de l’étude. Les hommes qui présentaient une affection sévère du tractus gastro-intestinal supérieur (ulcère, etc.) en l’espace d’une année avant le début de l’étude avaient été exclus de l’étude. Les patients des groupes placebo et verum ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. Après 2 ans, les hausses moyennes de la densité osseuse sous 10 mg de Alendronate par jour par rapport au placebo étaient les suivantes: colonne lombaire 5,3%; fémur 2,6%; trochanter 3,1% et densité osseuse totale 1,6% (tous p ≤0,001). De manière consistante avec les études à plus large envergure menées chez des femmes en postménopause, Alendronate à la dose de 10 mg par jour a provoqué une réduction de l’incidence de nouvelles fractures vertébrales (évaluées par diagnostic quantitatif aux rayons X) par rapport au placebo (0,8% contre 7,1%, p= 0,017) et par conséquent également une réduction de la diminution de la taille corporelle (–0,6 contre –2,4 mm; p= 0,022).
Lors d’une étude d’une année (âge entre 38 et 91, moyenne 66 ans), la hausse moyenne de la densité osseuse sous traitement à Alendronate 70 mg une fois par semaine était significative par rapport au placebo aux sites suivants: colonne lombaire 2,8% (p ≤0,001); fémur 1,9% (p= 0,007), trochanter 2,0% (p ≤0,001) et densité osseuse totale 1,2% (p= 0,018). La hausse de la densité osseuse était comparable à celle observée en l’espace d’une année lors de l’étude avec 10 mg de Alendronate.
Dans les deux études, l’efficacité de Alendronate comprimés était indépendante de l’âge, de la race, de la fonction des gonades ou du taux initial de la densité osseuse (fémur et colonne lombaire).

Pharmacocinétique

Comparativement à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l’alendronate après prise orale chez les femmes était de 0,64% pour des doses de 5 à 70 mg administrées après une nuit de jeûne et 2 heures avant un petit-déjeuner standard. Chez les hommes, la biodisponibilité orale était semblable (0,6%) à celle des femmes. Lorsque l’alendronate était administré ½ ou 1 heure avant un petit-déjeuner standard, la biodisponibilité était réduite dans les deux groupes d’environ 40%. Les deux études contrôlées les plus importantes chez les femmes souffrant d’ostéoporose post-ménopausique ont montré que 10 mg de Alendronate par jour, administrés 1 heure avant le premier repas ou la première boisson, sont efficaces. Dans le cadre des études sur l’ostéoporose, Alendronate était efficace lors d’une prise 30 minutes au moins avant la première prise de nourriture.
La biodisponibilité s’est en revanche réduite à des valeurs négligeables lorsque l’alendronate était administré simultanément ou 2 heures après un petit-déjeuner standard. La prise simultanée d’alendronate avec du café ou du jus d’orange en a diminué la biodisponibilité d’environ 60%.
Chez des volontaires sains, l’administration par voie orale de prednisone (trois fois par jour 20 mg durant 5 jours) n’avait pas apporté de modification essentielle à la biodisponibilité de l’alendronate (hausse moyenne située entre 20 et 44%).

Distribution
Des études précliniques montrent qu’après administration, l’alendronate se distribue transitoirement dans les tissus mous et qu’il se dépose ensuite rapidement sur l’os ou est éliminé dans l’urine. Le volume de distribution moyen à l’état stationnaire, en dehors de l’os, est chez l’homme, d’au moins 28 litres. Après prise orale à doses thérapeutiques, la concentration du principe actif dans le plasma est trop basse pour pouvoir être mesurée (inférieure à 5 ng/ml). Dans le plasma humain, l’alendronate est lié aux protéines à hauteur de 78% environ.

Métabolisme
Il n’existe pas d’élément permettant de supposer que l’alendronate est métabolisé chez l’homme ou chez l’animal.

Elimination
Après administration intraveineuse d’une dose unique d’alendronate marqué auC, environ 50% de la radioactivité a été éliminée dans l’urine en l’espace de 72 heures; on n’a pratiquement retrouvé aucune radioactivité dans les selles. Après administration intraveineuse d’une dose unique de 10 mg, la clairance rénale de l’alendronate était de 71 ml/min. La concentration plasmatique a chuté de plus de 95% en l’espace de 6 heures après injection i.v. La durée de demi-vie terminale chez l’homme, qui reflète la libération de la substance par le squelette, est estimée à plus de 10 ans et est dépendante du taux de remodelage osseux. Chez le rat, l’alendronate est éliminé par voie rénale sans intervention d’un système de transport acide ni basique, de sorte que chez l’homme il n’y a pas lieu d’attendre une influence sur l’élimination d’autres médicaments par ces systèmes.

Cinétique pour certains groupes de patients
Des études précliniques montrent que l’alendronate qui n’a pas été intégré dans l’os est rapidement éliminé dans l’urine.
L’expérimentation animale menée avec des doses cumulatives chroniques par voie i.v. jusqu’à 35 mg/kg n’a pas montré de signes suggérant une saturation de la captation au niveau de l’os. Bien qu’il n’existe pas de résultats cliniques allant dans ce sens, on peut cependant en déduire que tout comme dans l’expérimentation animale, l’élimination de l’alendronate est diminuée en cas de fonction rénale altérée. Pour cette raison, on pourrait s’attendre à une augmentation de la quantité d’alendronate intégrée dans le squelette chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Insuffisance hépatique: Aucune étude n’a été conduite. Etant donné que l’alendronate n’est pas métabolisé ni éliminé par voie biliaire, il n’y a vraisemblablement pas lieu de s’attendre à des effets indésirables.

Données précliniques

Les données précliniques issues d’études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, sur la toxicité chronique, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène ne fournissent aucune élément laissant supposer qu’il existe un danger particulier pour l’être humain. Des études réalisées chez des rats ont montré que l’administration de l’alendronate à des rates en gestation est accompagnée de l’apparition de dystocie chez les rates mères, cette dystocie ayant été attribuée à une hypocalcémie. Au cours d’études, des doses élevées chez des rates ont entraîné une augmentation du nombre d’ossifications incomplètes chez les foetus.
La signification de cette observation pour l’être humain n’est pas connue.
Au cours d’études de reproduction avec l’alendronate chez des animaux, aucun effet secondaire n’a été observé chez des rates avec des doses pouvant aller jusqu’à 25 mg/kg/jour et chez des lapins avec des doses pouvant aller jusqu’à 35 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Acide Alendronique Rivopharm comprimés ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée à côté de la mention «Exp» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver à un température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

58783, 58784 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Rivopharm SA, 6928 Manno.

Mise à jour de l’information

Février 2009.