Interactions

Générales
L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut cependant provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
Les anti-rhumatismaux non stéroïdiens ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration simultanée de quelques anti-rhumatismaux non stéroïdiens et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate puis des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les anti-rhumatismaux non stéroïdiens, acide salicylique inclus, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les anti-rhumatismaux non-stéroïdiens, salicylate inclus, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire
l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de dosages élevés de méthotrexate doit être évitée dans la mesure du possible. Il convient de surveiller avec attention les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. C'est pourquoi les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
Combinaison avec les cytostatiques
L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration simultanée de la cytarabine par voie intraveineuse et du méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves comme des maux de tête, une paralysie, un coma et des incidents similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.
Combinaison avec des antibiotiques
La pénicilline et le sulfonamide peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
Les antibiotiques oraux comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
Le sulfonamide, la tétracycline, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent de plus déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être administrées avec le méthotrexate à hautes doses car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou modification de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
Combinaison avec les anti-rhumatismaux
L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner un nombre plus important d'effets secondaires. La combinaison de méthotrexate avec léflunomide peut augmenter le risque du développement de pancytopénies.
Autres combinaisons
Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folate ont été rapportées en cas d'administration simultanée de triamtérène et de méthotrexate.
L'allopurinol peut limiter l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. C'est pourquoi, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.
L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.
Radiothérapie
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
Concentrés d'érythrocyte
Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes de toxicité, ce qui peut s'expliquer par la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.
Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
Chez quelques patients souffrant de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) et suivant un traitement au méthotrexate et un traitement PUVA (méthoxale et lumière UV) simultanément, des cancers de la peau ont été rapportés.
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une myélosuppression et une stomatite plus complexes et imprévisibles. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate.
Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurée.