CompositionPrincipes actifs
Tacrolimus.
Excipients
Contenu des gélules
Hypromellose (E 464), éthylcellulose, lactose monohydraté (comprimés pelliculés de 0,5 mg, 1 mg, 3 mg et 5 mg, resp. 53,64 mg, 107,28 mg, 321,84 mg et 536,4 mg), stéarate de magnésium (E 572)
Enveloppe des gélules
Dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), gélatine (E 441), laurylsulfate de sodium (traces) correspondant à max. 200 ppm de sodium
Encre d'imprimerie
Gomme-laque, lécithine de soja (E 322), siméticone, oxyde de fer rouge (E 172), hydroxypropylcellulose.
Par gélule
Indications/Possibilités d’emploiPrévention du rejet du greffon chez les adultes ayant subi une transplantation rénale ou hépatique.
Posologie/Mode d’emploiAdvagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou hépatique de novo, l'ASC0-24 du tacrolimus était respectivement inférieure de 32% et de 50% au jour 1 avec Advagraf par rapport aux gélules à libération immédiate (Prograf) à doses équivalentes. Au jour 4, l'exposition systémique, mesurée en concentrations résiduelles, était comparable aux deux formulations chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou hépatique. Une surveillance attentive et répétée des niveaux de concentrations résiduelles sous Advagraf est recommandée pendant les deux premières semaines suivant la transplantation afin de garantir une exposition adéquate au médicament dans la période suivant immédiatement la transplantation. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours en cas d'ajustement de posologie.
L'immunosuppression doit être maintenue pour inhiber le rejet du greffon. Par conséquent, une durée maximale de thérapie orale ne peut être spécifiée.
Prévention du rejet de greffe rénale
Le traitement par Advagraf doit être initié à raison de 0,20 - 0,30 mg/kg/jour en une seule administration quotidienne le matin. L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de l'opération. La dose d'Advagraf est généralement réduite après la transplantation. Dans certains cas, l'administration concomitante de médicaments immunosuppresseurs peut être interrompue et le patient reçoit alors Advagraf en monothérapie. D'autres ajustements de la posologie peuvent être nécessaires plus tard, car la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer à mesure de la stabilisation du patient après la transplantation.
Prévention du rejet de greffe hépatique
Le traitement par Advagraf doit être initié à raison de 0,10 - 0,20 mg/kg/jour en une seule administration quotidienne le matin. L'administration doit commencer dans les 12 à 18 heures suivant la fin de l'opération. La dose d'Advagraf est généralement réduite après la transplantation. Dans certains cas, l'administration concomitante de médicaments immunosuppresseurs peut être interrompue et le patient reçoit alors Advagraf en monothérapie. D'autres ajustements de la posologie peuvent être nécessaires plus tard, car la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer à mesure de la stabilisation du patient après la transplantation.
Conversion des patients de Prograf à Advagraf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg), l'exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour Advagraf était environ 10% inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées étroitement avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Le Tacrolimus doit également être contrôlé ultérieurement si nécessaire, et des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
Mode d'emploi
Le traitement par Advagraf par voie orale débutera en fonction du traitement antérieur, une fois par jour le matin.
Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l'eau de préférence).
En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir «Propriétés/Effets»).
Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Chez les patients ne pouvant pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période suivant immédiatement la transplantation, le traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse à une dose d'environ 1/5 de la dose orale recommandée pour l'indication appropriée (voir l'information professionnelle de Prograf 5 mg/ml Concentré pour solution pour perfusion).
Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.
Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins d'Advagraf doivent donc être déterminés 24 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.
Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.
L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques et rénaux.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Appartenance ethnique
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Patients âgés
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité d'Advagraf chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.
Contre-indicationsHypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsLes formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation. Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.
L'expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple retransplantation, présence d'anticorps anti HLA [PRA)).
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque et pour les greffes chez l'enfant, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction - particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une concentration équivalente du tacrolimus dans le sang. De fortes réductions de dosage > 90% peuvent être nécessaires chez certains patients, notamment en cas d'administration de télaprévir.
En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
La prise concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est à éviter. La prudence est de mise lors de l'administration de tacrolimus à des patients à la suite d'un traitement par ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise d'Advagraf en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique «Interactions»).
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez les patients sous traitement par tacrolimus. Pour tous les cas examinés, ces perforations ont été interprétées comme des complications lors d'une intervention chirurgicale (greffe) ou comme liées à la présence supplémentaire d'infections, de diverticules ou de néoplasmes malins. Dans la mesure où une perforation gastro-intestinale peut être fatale, des mesures médicales ou chirurgicales adaptées doivent immédiatement être prises.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf – et notamment chez des enfants – et pourraient par conséquent être aussi observées avec Advagraf.
La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes.
Par conséquent, les patients à haut risque – et en particulier les enfants – recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'anomalies, une diminution de la posologie d'Advagraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.
Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes. La prudence est de mise chez les patients avec des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris chez les patients avec des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. La prudence est également de mise chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté, présentant un allongement du QT ou en cas de prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT, provoquent des anomalies électrolytiques ou augmentent l'exposition au tacrolimus.
Syndromes lymphoproliphératives et malignomes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. L'utilisation d'immunosuppresseurs en association, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV.
Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par Advagraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets Indésirables»).
Infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve d'infection à CMV, des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC.
Ces affections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l'état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine et les convulsions ainsi qu'un arrêt immédiat de l'administration systémique de tacrolimus sont préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l'application de mesures appropriées.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Vaccins
La réponse aux vaccins peut être altérée par des immunosuppresseurs et un vaccin effectué durant le traitement par tacrolimus peut se révéler moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit idéalement être évité.
Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ont été rapportés chez des patients qui étaient sous tacrolimus. Il a été constaté chez tous les patients des facteurs de risque pour une PRCA telle qu'une infection au Parvovirus B19 ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants, associés à une PRCA.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Incompatibilités
Lactose
Les patients présentant une un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsInteractions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. En cas de prise concomitante de substances qui modifient le métabolisme du CYP3A4 ou peuvent influencer d'une autre manière le taux de tacrolimus dans le sang, il est vivement recommandé de surveiller de près le taux de tacrolimus dans le sang ainsi que l'intervalle QT à l'ECG, la fonction rénale et les indications concernant d'autres effets indésirables et d'interrompre ou d'adapter en conséquence la dose de tacrolimus pour maintenir une concentration de tacrolimus dans le sang équivalente (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib.
Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes (chinois) à base de plantes contenant des extraits de Schisandra sphenanthera (également connu sous le nom de magnolia à grandes fleurs (en anglais, southern magnolia vine) ou baie aux cinq saveurs (en anglais, southern five-flavour-berry)).
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl)oléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium – aluminium.
Autres interactions pouvant potentiellement entraîner une diminution des taux sanguins de tacrolimus
La caspofongine réduit de manière avérée les taux sanguins de tacrolimus. Le mécanisme d'interaction est inconnu.
Inducteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol. Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
Mycophénolate mofétil. S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Autres interactions susceptibles d'altérer l'état clinique du patient
L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patientes transplantées n'ont pas mis en évidence de risque accru d'événements indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs.
A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2%).
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Advagraf.
Fertilité
Le tracrolimus a modifié la fertilité des rats mâles (voir la rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques.
Les patients traités avec Advagraf et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses.
Ces effets sont potentialisés par l'alcool.
Effets indésirablesLe profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas des infections à CMV, de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie.
Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.
Fréquence indéterminée: Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections endocriniennes
Rares: hirsutisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, autres anomalies électrolytiques.
Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnies (14%).
Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.
Occasionnels: troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblements (26%), céphalées (16%).
Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.
Rares: hypertonie musculaire.
Très rares: myasthénie.
Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble, photophobie.
Occasionnels: cataracte.
Rares: cécité.
Fréquence indéterminée: neuropathie optique.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes.
Occasionnels: hypoacousie.
Rares: surdité neurosensorielle.
Très rares: troubles de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
Occasionnels: défaillance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
Rares: épanchements péricardiques.
Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (22%).
Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, ascite, stomatite et ulcération, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique.
Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.
Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
Très rares: syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
Occasionnels: troubles articulaires.
Rares: diminution de la mobilité.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (12%).
Fréquents: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
Occasionnels: anurie, syndrome hémolytique et urémique.
Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle.
Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, sensation d'oppression et de constriction thoracique, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
Rares: soif, chutes, oppression thoracique, ulcères.
Très rares: augmentation du tissu adipeux.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: dysfonction primaire du greffon.
Description de certains effets indésirables
La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable.
Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.
Propriétés/EffetsCode ATC
L04AD02.
Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de la calcineurine
Mécanisme d'action
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Advagraf et de Prograf, associés à des corticostéroïdes, ont été comparées chez 471 transplantés rénaux de novo. Le taux de rejet aigu confirmé par la biopsie au cours des 24 premières semaines était de 32,6% dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3% dans le groupe Prograf (n = 234). La différence de traitement (Advagraf - Prograf) était de 3,3% (intervalle de confiance à 95% [-5,7%, 12,3%]). Le taux de survie des patients à 12 mois était de 89,2% pour Advagraf et de 90,8% pour Prograf. La survie des greffons à 12 mois était de 85,3% pour Advagraf et de 85,6% pour Prograf.
L'efficacité et la sécurité d'Advagraf et de Prograf, associés au mycophénolate mofétil et à des stéroïdes, ont été comparées chez 667 transplantés rénaux de novo. Le taux de rejet aigu confirmé par la biopsie au cours des 24 premières semaines était de 18,6% dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9% dans le groupe Prograf (n = 336). La différence de traitement (Advagraf - Prograf) était de 3,6% (intervalle de confiance à 95% [-2,1%, 9,6%]). Le taux de survie des patients à 12 mois était de 96,9% pour Advagraf et de 97,5% pour Prograf. La survie des greffons à 12 mois était de 91,5% pour Advagraf et de 92,8% pour Prograf.
L'efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d'Advagraf, associés à un traitement d'induction par anticorps par basiliximab, le MMF et les corticostéroïdes, ont été comparées chez 638 transplantés rénaux de novo. L'incidence d'échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte de greffe, le rejet aigu confirmé par biopsie ou des données de suivi manquantes) était de 14,0% dans le groupe Advagraf (n = 214), 15,1% dans le groupe Prograf (n = 212) et 17,0% dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence de traitement était de -3,0% (Advagraf-ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pour Advagraf par rapport à la ciclosporine et de -1,9% (Prograf-ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pour Prograf par rapport à la ciclosporine. Les taux de survie des patients à 12 mois étaient de 98,6% pour Advagraf, 95,7% pour Prograf et 97,6% pour la ciclosporine. La survie des greffons à 12 mois était de 96,7% pour Advagraf, 92,9% pour Prograf et 95,7% pour la ciclosporine.
Le taux de survie des patients à 48 mois était de 93,8% pour Advagraf et de 93,2% pour Prograf. La survie des greffons à 48 mois était de 88,1% pour Advagraf et de 85,4% pour Prograf.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.
Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d'absorption oral prolongé avec une Cmax atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes).
La biodisponibilité orale d'Advagraf est réduite lorsqu'il est administré après un repas. La vitesse et le taux d'absorption d'Advagraf sont diminués en présence d'aliments.
La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
Il existe une corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1.
Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total).
Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
Le tacrolimus est essentiellement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et par le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus est par ailleurs métabolisé dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle.
Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
La demi-vie d'élimination du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.
Élimination
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
Données précliniquesLe rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin.
Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques.
Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.
Remarques particulièresIncompatibilités
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d'Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
Stabilité
Non ouvert, Advagraf est utilisable jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage par «EXP».
Stabilité après ouverture
Après ouverture du suremballage en aluminium, toutes les capsules doivent être utilisées dans les 12 mois.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant.
En raison des effets immunosuppresseurs, pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les muqueuses avec la poudre ou les granulés contenus dans la formulation à injecter de tacrolimus. En cas de contact, la peau doit être lavée et les yeux touchés doivent être rincés.
Numéro d’autorisation58809 (Swissmedic)
PrésentationPlaquettes thermoformées transparentes en PVC/PVDC et aluminium suremballées dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant, contenant 10 gélules par plaquette thermoformée.
ADVAGRAF 0,5 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
ADVAGRAF 1 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
ADVAGRAF 3 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
ADVAGRAF 5 mg, gélules à libération prolongée: blister de 50 gélules à libération prolongée (A)
Titulaire de l’autorisationAstellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
Mise à jour de l’informationNovembre 2022.
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