Posologie/Mode d’emploi

Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d'Advagraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou hépatique de novo, l'ASC0-24 du tacrolimus était respectivement inférieure de 32% et de 50% au jour 1 avec Advagraf par rapport aux gélules à libération immédiate (Prograf) à doses équivalentes. Au jour 4, l'exposition systémique, mesurée en concentrations résiduelles, était comparable aux deux formulations chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou hépatique. Une surveillance attentive et répétée des niveaux de concentrations résiduelles sous Advagraf est recommandée pendant les deux premières semaines suivant la transplantation afin de garantir une exposition adéquate au médicament dans la période suivant immédiatement la transplantation. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours en cas d'ajustement de posologie.
L'immunosuppression doit être maintenue pour inhiber le rejet du greffon. Par conséquent, une durée maximale de thérapie orale ne peut être spécifiée.
Prévention du rejet de greffe rénale
Le traitement par Advagraf doit être initié à raison de 0,20 - 0,30 mg/kg/jour en une seule administration quotidienne le matin. L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de l'opération. La dose d'Advagraf est généralement réduite après la transplantation. Dans certains cas, l'administration concomitante de médicaments immunosuppresseurs peut être interrompue et le patient reçoit alors Advagraf en monothérapie. D'autres ajustements de la posologie peuvent être nécessaires plus tard, car la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer à mesure de la stabilisation du patient après la transplantation.
Prévention du rejet de greffe hépatique
Le traitement par Advagraf doit être initié à raison de 0,10 - 0,20 mg/kg/jour en une seule administration quotidienne le matin. L'administration doit commencer dans les 12 à 18 heures suivant la fin de l'opération. La dose d'Advagraf est généralement réduite après la transplantation. Dans certains cas, l'administration concomitante de médicaments immunosuppresseurs peut être interrompue et le patient reçoit alors Advagraf en monothérapie. D'autres ajustements de la posologie peuvent être nécessaires plus tard, car la pharmacocinétique du tacrolimus peut changer à mesure de la stabilisation du patient après la transplantation.
Conversion des patients de Prograf à Advagraf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d'une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg), l'exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour Advagraf était environ 10% inférieure à celle de Prograf. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf. Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées étroitement avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Le Tacrolimus doit également être contrôlé ultérieurement si nécessaire, et des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
Mode d'emploi
Le traitement par Advagraf par voie orale débutera en fonction du traitement antérieur, une fois par jour le matin.
Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l'eau de préférence).
En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir «Propriétés/Effets»).
Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Chez les patients ne pouvant pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période suivant immédiatement la transplantation, le traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse à une dose d'environ 1/5 de la dose orale recommandée pour l'indication appropriée (voir l'information professionnelle de Prograf 5 mg/ml Concentré pour solution pour perfusion).
Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.
Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins d'Advagraf doivent donc être déterminés 24 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.
Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d'ajustement de posologie, l'état d'équilibre d'Advagraf peut n'apparaître qu'après plusieurs jours.
L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques et rénaux.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Appartenance ethnique
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Patients âgés
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité d'Advagraf chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.