Pharmacocinétique

Diénogest
Absorption
Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 90.5 ng/ml sont obtenues environ une heure après administration orale d'un comprimé pelliculé de Qlaira à 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose pour un intervalle posologique compris entre 1 et 8 mg.
Une prise concomitante de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la quantité et l'ampleur de la résorption du diénogest.
Distribution
10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. À l'état d'équilibre (Vd, ss), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 0.085 mg de 3H-diénogest.
Métabolisme
Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies métaboliques connues pour les stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4, avec la formation de métabolites n'ayant généralement pas d'activité endocrine. Les métabolites sont éliminés très rapidement, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé. Après administration intraveineuse de 3H-diénogest, la clairance totale calculée était de 5.1 l/h.
Élimination
La demi-vie sérique du diénogest est d'environ 11 heures. Le diénogest est presque entièrement métabolisé, seul 1% du principe actif est éliminé de manière inchangée. Après administration orale de 0,1 mg/kg de diénogest, les métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d'environ 3:1. Après administration orale, 42% de la dose sont éliminés par voie rénale durant les premières 24 h et 63% en l'espace de 6 jours. Au total, 86% de la dose sont éliminés par l'urine ou les selles après 6 jours.
Conditions à l'état d'équilibre
La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d'équilibre est atteint après 3 jours d'administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol. À l'état d'équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11.8 ng/ml, 82.9 ng/ml et 33.7 ng/ml. La détermination du taux d'accumulation moyen de l'AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1.24.
Valérate d'estradiol
Absorption
Après administration orale, le valérate d'estradiol est complètement absorbé. La scission en estradiol et en acide valérique a lieu durant la résorption par la muqueuse intestinale ou lors du premier passage hépatique. Cela conduit à une augmentation de l'estradiol et de ses métabolites estrone et estriol. Des concentrations sériques maximales d'estradiol de 70.6 pg/ml sont atteintes le premier jour, entre 1.5 et 12 heures après la prise d'un comprimé pelliculé contenant 3 mg de valérate d'estradiol.
Distribution
Dans le sérum, 38% de l'estradiol sont liés à la SHBG, 60% à l'albumine et 2 à 3% circulent sous forme libre. L'estradiol peut légèrement augmenter, de manière dose-dépendante, les concentrations sériques de SHBG. Au 21e jour du cycle de traitement, elles se sont élevées à environ 148% de la valeur initiale et elles ont diminué jusqu'au 28e jour (fin de la phase placebo) à environ 141% de la valeur initiale. Après administration i.v., le volume de distribution apparent est d'environ 1.2 l/kg.
Métabolisme
L'acide valérique est très rapidement métabolisé. Après une prise orale, environ 3% de la dose sont biodisponibles directement sous forme d'estradiol. L'estradiol est soumis à un important effet de premier passage et une quantité considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. Conjointement au métabolisme présystémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée oralement sont métabolisés avant d'atteindre la circulation systémique. Les métabolites principaux sont l'estrone, le sulfate d'estrone et le glucuronide d'estrone.
Élimination
La demi-vie plasmatique de l'estradiol circulant est d'environ 90 minutes. Après administration orale, en raison du grand pool circulant de sulfates et de glucuronides d'estrogène ainsi que de la recirculation entéro-hépatique, la demi-vie terminale de l'estradiol représente toutefois une combinaison de paramètres dépendante de tous ces éléments et se situe aux alentours de 13–20 h.
L'estradiol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire, seuls 10% environ sont éliminés dans les selles.
Conditions à l'état d'équilibre
La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux sériques d'estradiol mesurés se composent de l'estradiol endogène et de l'estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d'estradiol étaient de respectivement 66.0 pg/ml et 51.6 pg/ml à l'état d'équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d'estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28.7 pg/ml à 64.7 pg/ml.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de Qlaira n'a pas été étudiée chez des patientes avec une insuffisance rénale ou hépatique.