Mises en garde et précautions

Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thromboemboliques veineux et artériels, des facteurs connus de risques vasculaires et en particulier des symptômes de TEV et de TEA ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (cf. «Les symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Les symptômes d'une TEA»).
Avant de prescrire Qlaira, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Examen médical
Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Qlaira, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (avec frottis cytologique du col) et les examens de laboratoire appropriés.
Les examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d'utilisation des CHC. La fréquence et le type d'examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
En particulier avant la prescription de Qlaira dans l'indication hyperménorrhée, un examen vaginal et cervical au spéculum est indispensable, de même qu'une évaluation échographique de l'épaisseur et de la qualité de l'endomètre, afin d'exclure une origine organique des saignements.
Les mises en garde et précautions mentionnées ci-après se basent sur des données cliniques et épidémiologiques concernant des CHC qui contiennent de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, on ignore dans quelle mesure ces données peuvent être extrapolées à un CHC contenant de l'estradiol ou du valérate d'estradiol (tel que Qlaira).
Motifs imposant l'arrêt immédiat de la prise du médicament
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de l'utilisation du CHC:
·première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
·troubles visuels, auditifs, de l'élocution ou autres troubles de la perception, d'apparition subite;
·dès les premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes de TEA»);
·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p.ex. à la suite d'un accident ou d'une opération);
·augmentation cliniquement significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);
·survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé;
·intenses douleurs abdominales ou hépatomégalie;
·états dépressifs sévères;
·grossesse ou suspicion de grossesse.
Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Des données limitées laissent supposer que Qlaira pourrait être associé à un risque de TEV du même ordre de grandeur. On ignore toutefois si Qlaira fait partie des CHC associés au risque de TEV le plus bas.
La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprend:
·Le risque de TEV associé à la prise de Qlaira.
·Comment ses facteurs de risque personnels préexistants influent sur ce risque?
·Le risque plus élevé de développer une TEV pendant la première année d'utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
·Les données disponibles indiquent que le risque de TEV est accru aussi bien lors de la première utilisation d'un CHC que lors de la réutilisation du même ou d'un autre CHC après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus.
·Qlaira est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu'elle prend Qlaira.
Environ 2 femmes sur 10'000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
À partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 7 femmes sur 10'000 utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel développeront une TEV au cours d'une année. Des données épidémiologiques limitées laissent supposer que le risque de TEV lié à l'utilisation de Qlaira pourrait être du même ordre de grandeur que celui qui est associé aux autres CHC, y compris les CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.
Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres, p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.
Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.
Le risque accru de thromboembolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle prend Qlaira.
·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;
·sensation de tension ou douleur à une jambe, même si elle n'est ressentie qu'en position debout ou en marchant;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
·Les symptômes de l'embolie pulmonaire peuvent inclure:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s'amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d'angoisse;
·tachycardie ou arythmie.
Certains de ces symptômes (p.ex. «essoufflement» ou «toux») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque de thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Qlaira, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices.
Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elles prennent Qlaira.
·Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:
·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant notamment une moitié du corps;
·confusion soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;
·troubles subits de la vision d'un ou des deux yeux;
·troubles subits de la marche;
·vertiges;
·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure:
·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·L'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes:
·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;
·abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
Un risque augmenté de cancer du col de l'utérus a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1.24). Ce risque diminue de manière continue durant les 10 ans après l'arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent, ou ont utilisé jusqu'à récemment un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant utilisé un CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.
Dans de rares cas, on a observé, chez des femmes sous CHC, des tumeurs hépatiques bénignes, plus rarement malignes. Dans certains cas isolés, ces tumeurs ont occasionné des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou les signes d'une hémorragie intra-abdominale aiguë apparaissent, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
Troubles dépressifs
Les dépressions ou humeurs dépressives sont des effets indésirables potentiels connus survenant lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris les contraceptifs hormonaux (voir également rubrique «Effets indésirables»). Ces troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles des troubles dépressifs. Il est vivement conseillé d'aviser les utilisatrices de s'adresser immédiatement à un médecin si elles remarquent des variations d'humeur ou autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif. Les patientes présentant des antécédents de dépression sévère doivent être attentivement surveillées. Si des états dépressifs sévères réapparaissent lors de l'utilisation de Qlaira, la prise du médicament doit être arrêtée.
Diminution de l'efficacité
L'efficacité des CHC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d'un comprimé pelliculé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés pelliculés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d'un traitement conjoint avec d'autres médicaments (voir «Interactions»).
En raison de son schéma d'administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d'erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les CHC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles ont peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l'importance du suivi correct des indications contenues dans l'information destinée aux patientes.
Contrôle du cycle
Tous les CHC peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d'une irrégularité des saignements génitaux.
En cas de persistance de l'irrégularité des saignements génitaux ou d'apparition d'une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. A cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d'un curetage le cas échéant, afin d'exclure une pathologie maligne ou une grossesse.
Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n'apparaissent pas au cours de la phase des comprimés pelliculés placebo. La survenue d'une grossesse est peu vraisemblable si le CHC a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'éventualité d'une grossesse doit être exclue si le CHC n'a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
Autres précautions
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d'estrogènes circulants peut être plus élevée lors de la prise de Qlaira.
Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si l'utilisation du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), l'utilisation du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la réutilisation d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
L'utilisation de CHC peut entraîner une diminution de la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques et celles ayant une tolérance au glucose réduite doivent donc toutes être attentivement surveillées, particulièrement au cours des premiers mois, lors de l'utilisation d'un CHC. Sauf exception, il n'existe toutefois aucune raison de modifier le traitement antidiabétique.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.
La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles, doit faire arrêter l'utilisation du CHC.
Chez les patientes atteintes d'hépatite C et utilisant un CHC à base d'éthinylestradiol, une augmentation significativement plus fréquente de l'ALT (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir «Interactions»). Des augmentations de l'ALT similaires ont également été observées sous les médicaments anti-VHC qui contenaient du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (tels que, notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), les valeurs de l'ALT étaient en revanche comparables à celles des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de patientes, la prudence est toutefois de mise en cas de co-administration de Qlaira avec l'une des trois associations de principes actifs citées.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Des cas de cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (p.ex. cholécystite) ont été rapportés chez des femmes sous contraceptifs hormonaux.
Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire et/ou acquis, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l'utilisation d'un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d'imputer une relation de causalité claire avec l'utilisation d'un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. L'utilisation de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.
La prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (Spina bifida, anencéphalie). Hormis une alimentation riche en acide folique, une supplémentation continue de 0.4 mg par jour (p.ex. par une préparation polyvitaminée) est dès lors recommandée pour toutes les femmes à l'arrêt de la contraception hormonale s'il y a souhait ou possibilité de grossesse.
La patiente doit en outre être informée qu'un CHC n'offre pas de protection contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
Qlaira contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.