Propriétés/Effets

Code ATC
C09XA52
Rasilez HCT est l'association de deux principes actifs destinés au contrôle de la tension artérielle chez les patients ayant une hypertension essentielle. L'aliskirène appartient à la classe des inhibiteurs directs de la rénine et l'hydrochlorothiazide à celle des diurétiques thiazidiques.
Mécanisme d’action
Aliskirène
L'aliskirène est un inhibiteur direct, sélectif, puissant, non peptidique de la rénine humaine et est actif par voie orale.
L'aliskirène agit sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en inhibant l'enzyme rénine, et en prévenant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. Ceci diminue ainsi les taux plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II. Des substances qui inhibent le SRAA (IEC et inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II) provoquent une élévation compensatoire de l'activité rénine plasmatique (ARP). Le traitement par aliskirène provoque une diminution de l'ARP chez les patients hypertendus de l'ordre de 50% à 80%. Des diminutions similaires ont été observées lorsque l'aliskirène était associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. Une ARP élevée est associée à un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients hypertendus comme chez les patients normotendus.
Chez les patients hypertendus, une administration monoquotidienne d'aliskirène à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse dose-dépendante de la tension artérielle systolique et diastolique pendant tout l'intervalle de 24 heures entre les doses (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée­pic (Trough-topeak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l'effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L'effet hypotenseur s'est maintenu chez les patients qui ont été traités au long cours (12 mois) et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (BMI) et de l'ethnie.
Il n'y avait pas de signe d'hypotension liée à la première dose et pas d'effet sur la fréquence du pouls chez les patients des études cliniques contrôlées. À l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l'espace de quelques semaines sans qu'il y ait eu de signes d'effet rebond quant à la pression artérielle ou l'ARP.
Des études de traitement combiné sont disponibles pour l'aliskirène en combinaison au diurétique hydrochlorothiazide, à l'IEC ramipril, à l'anticalcique amlodipine, à l'inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine valsartan et au β-bloqueur aténolol.
L'efficacité et la tolérance du traitement par l'aliskirène ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de non-infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskirène ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, l'aliskirène en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, et les différences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement significatives. Après 12 semaines, 46,3% des patients sous aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide, contre 55,5% des patients traités par le ramipril. Après 22 semaines, 11,5% des patients traités par l'aliskirène ont nécessité un traitement additionnel par l'amlodipine, contre 15,7% des patients traités par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskirène (14,2% vs. 4,4%), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskirène qu'avec le traitement par le ramipril (6,6% vs. 5,0%).
Dans une étude de phase IV de 54 semaines randomisée selon un rapport de 1:1, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, on a comparé l'aliskirène (300 mg) et le ramipril (10 mg) quant à leur sécurité et leur tolérance gastro-intestinale chez des patients âgés de 50 ans souffrant d'hypertension essentielle. L'objectif de l'étude était d'évaluer la colopathie, définie en tant que critère d'évaluation combiné (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinomes). Au total, 1 118 patients ont été inclus, 774 patients ont participé à la phase en double aveugle, qui a été terminée par 578 patients avec une deuxième coloscopie.
Les scores de l'hyperplasie des muqueuses et de la dysplasie, ainsi que le degré de gravité de l'in&#xFB02;ammation, étaient bas en début d'étude et n'ont augmenté dans aucun des deux groupes de traitement. Le nombre de patients présentant des lésions en début d'étude était comparable dans les deux groupes (37,4% pour l'aliskirène et 38,2% pour le ramipril). Le risque relatif de survenue d'un résultat anormal était inférieur à 2 (RR = 1,03, p <0.0001) dans le groupe sous aliskirène par rapport au groupe sous ramipril.
L'incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était généralement comparable dans les deux groupes de traitement. Par rapport au groupe sous aliskirène (3,7%), un plus grand nombre de patients a développé une toux dans le groupe sous ramipril (12,0%). Dans les deux groupes de traitement, l'incidence de la diarrhée était comparable. Sous aliskirène, les angio-oedèmes ou les événéments de type angio-oedème (y compris des oedèmes de la main) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colo-rectaux ayant une importance particulière, y compris des diarrhées hémorragiques (graves) et deux cas de sang dans les selles dans le groupe sous ramipril et des hémorragies rectales/anales ou hématochézie dans le groupe sous aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe sous aliskirène (2,1%) que dans le groupe sous ramipril (0,5%).
Hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement au niveau du tubule rénal distal. Il a été démontré que dans le cortex rénal il existe un récepteur à haute a&#xFB03;nité, site primaire de &#xFB01;xation des diurétiques thiazidiques. Il s'ensuit une inhibition du transport de NaCl dans le tubule distal. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques est dû à une inhibition de ce cotransport du Na+Cl-, éventuellement par compétition sur le site du Cl-, ce qui in&#xFB02;uence le mécanisme de réabsorption des électrolytes. Cela amène une augmentation de l'élimination de sodium et de chlorure en proportions à peu près identiques et de manière indirecte par cet e&#xFB00;et diurétique à une diminution du volume plasmatique, à l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et de la sécrétion d'aldostérone, à la perte potassique urinaire et à la diminution du potassium dans le sérum.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Über 3'900 hypertensive Patienten erhielten in klinischen Studien einmal täglich Rasilez HCT.
Bei hypertensiven Patienten kam es nach einmal täglicher Verabreichung von Rasilez HCT zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks, die über die ganze Zeitdauer von 24 Stunden anhielt. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich meist innerhalb einer Woche und die maximale Wirksamkeit wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb während der Langzeitbehandlung erhalten, und sie war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body­Mass­Index und Ethnizität. Die antihypertensive Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt während 24 Stunden an. Nach Abbruch der Behandlung mit Aliskiren (mit oder ohne Hydrochlorothiazid) war die Rückkehr des Blutdrucks zu den Ausgangswerten schrittweise (3-4 Wochen) und ohne Anzeichen eines Rebound-Effektes.
Rasilez HCT wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signifikant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebo­kontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signifikant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signifikant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotonie-bezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häufigkeit bei älteren Patienten.
In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 15.8/11.0 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Aliskiren 300 mg Monotherapie.
In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 16.7/10.7 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Hydro­chlorothiazid 25 mg Monotherapie.
In einer anderen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasilez HCT auch bei 489 hypertensiven Patienten mit Übergewicht geprüft, die auf Hydrochlorothiazid 25 mg nicht ansprachen (Ausgangswert systolischer/diastolischer Blutdruck 149.4/96.8 mmHg). In dieser schwierig zu behandelnden Gruppe führte Rasilez HCT zu einer Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 15.8/11.9 mmHg im Vergleich zu 15.4/11.3 mmHg unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, 13.6/10.3 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid und 8.6/7.9 mmHg unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie, bei ähnlicher Sicherheit wie unter der Hydrochlorothiazid-Monotherapie.
In einer Studie an 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ≥105 mmHg und <120 mmHg) zeigte sich, dass ein Behandlungsregimen mit Aliskiren und optionaler Zugabe von Hydrochlorothiazid sicher und wirksam ist zur Senkung des Blutdrucks.
In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8'606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥ 50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68- 4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1 ,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis(≥ 25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥ 1 00'000 mg). (Siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").