Interactions

Aliskirène
Antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)
L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX2 peut provoquer une diminution de l'effet antihypertenseur de Rasilez HCT. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une déplétion volémique (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX2) et de Rasilez HCT peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
Inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA)
La prise concomitante d'aliskirène et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insu&#xFB03;sants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m2) et est déconseillée pour tous les autres patients.
La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'association d'aliskirène et d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d'hypotension, de syncopes, d'AVC, d'hyperkaliémie et d'aggravation de l'insu&#xFB03;sance rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.
Potassium et diurétiques d'épargne potassique
L'administration d'aliskirène peut provoquer une augmentation de la kaliémie. Ce risque peut être augmenté lors de l'association de l'aliskirène avec di&#xFB00;érentes substances telles que notamment les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, les inhibiteurs de l'ECA, les ARA, les diurétiques d'épargne potassique et les substituts de sel contenant du potassium.
Furosémide
L'administration concomitante d'aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) à des volontaires sains a réduit l'exposition au furosémide: l'AUC a diminué de 28% et la Cmax de 49%. La pharmacocinétique de l'aliskirène est restée inchangée. La dose de furosémide doit éventuellement être ajustée en cas d'administration concomitante d'aliskirène. Chez N=39 patients atteints d'insu&#xFB03;sance cardiaque chronique stable (fraction d'éjection moyenne de 35%, 90% de volontaires de sexe masculin), l'administration d'aliskirène (300 mg/jour) a réduit l'AUC (-17%) et la Cmax (-27%) du furosémide (60 mg/jour). L'excrétion de furosémide dans l'urine des 24 h a diminué de 29%. Aucune modi&#xFB01;cation importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 h n'a été observée, lorsque le furosémide a été administré seul ou en association avec l'aliskirène. L'administration de furosémide avec ou sans aliskirène n'a pas eu d'in&#xFB02;uence importante sur le poids des volontaires.
Les substances suivantes ont été étudiées dans des études cliniques de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement signi&#xFB01;catives aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, féno&#xFB01;brate, pioglitazone, allopurinol, 5-mononitrate d'isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Il en découle qu'en cas d'administration conjointe de ces substances une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
L'administration concomitante d'aliskirène n'a eu aucun e&#xFB00;et signi&#xFB01;catif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la metformine et de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de ces substances.
L'administration conjointe d'aliskirène et des substances ci-dessous a provoqué une modi&#xFB01;cation de la Cmax ou de l'AUC de l'aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).
Interactions avec le CYP450
L'aliskirène n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et CYP3A) et n'induit pas non plus le CYP3A4. L'aliskirène n'est que très peu métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Il n'y a donc pas lieu de s'attendre à des interactions avec des substances inhibant ou induisant ces enzymes, ou métabolisées par ces enzymes.
Interactions avec la glycoprotéine P
Des études in vitro montrent que le MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) est le principal transporteur d'e&#xFB04;ux pour l'absorption et la distribution d'aliskirène.
Substrats ou inhibiteurs faibles de la Pgp
Aucune interaction pertinente avec l'aténolol et la digoxine n'a été observée. Lors de l'administration d'atorvastatine (80 mg), l'AUC en steady-state et la Cmax de l'aliskirène (300 mg) se sont élevées de 50%.
Inhibiteurs modérés de la Pgp
L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et d'aliskirène (300 mg) a provoqué une augmentation de 80% de la concentration plasmatique d'aliskirène (AUC et Cmax). Des études précliniques montrent que l'administration simultanée d'aliskirène et de kétoconazole renforce l'absorption gastro-intestinale d'aliskirène et diminue l'excrétion biliaire. L'administration simultanée d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l'AUC et la Cmax de l'aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à une modi&#xFB01;cation des taux plasmatiques d'aliskirène du même ordre que si la dose d'aliskirènen avait été doublée. Dans des études cliniques contrôlées, des doses d'aliskirène allant jusqu'à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique recommandée maximale) ont été bien supportées. Une adaptation de la posologie de l'aliskirène n'est donc pas nécessaire.
Inhibiteurs puissants de la Pgp
Une étude d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, e&#xFB00;ectuée après administration de doses uniques, a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la Cmax de l'aliskirène 75 mg d'environ 2,5 fois et l'AUC d'environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aliskirène (150 mg) de respectivement 6,5 fois et de 5,8 fois.
L'administration simultanée de ces principes thérapeutiques avec l'aliskirène n'est donc pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Jus de fruits et boissons contenant des extraits végétaux
L’administration de jus de fruits en même temps que l’aliskirène a entraîné une diminution de l’AUC et de la Cmax de l’aliskirène. L’administration simultanée de jus de pamplemousse et d’aliskirène 150 mg a entraîné une diminution de 61% de l’AUC de l’aliskirène, et l’administration simultanée d’aliskirène 300 mg, une diminution de 38% de l’AUC de l’aliskirène. L’administration simultanée de jus d’orange resp. de pomme et d’aliskirène 150 mg a entraîné une diminution de 62% resp. 63% de l’AUC de l’aliskirène. Cette diminution est probablement due à une inhibition, provoquée par des composants du jus de fruits, de l’absorption au niveau du tractus gastro-intestinal de l’aliskirène par des polypeptides transporteurs d’anions organiques. Par conséquent, en raison du risque d’échec thérapeutique, l’aliskirène ne doit pas être pris en même temps que des jus de fruits. L’effet de boissons contenant des extraits végétaux (y compris des tisanes) sur l’absorption de l’aliskirène n’a pas été étudié. Cependant, les composants susceptibles d’inhiber l’absorption de l’aliskirène par les polypeptides transporteurs d’anions organiques sont largement présents dans les fruits, les légumes et dans de nombreux autres produits à base de plantes. Par conséquent, les boissons contenant des extraits végétaux, y compris les tisanes, ne doivent pas être prises en même temps que l’aliskirène.
Hydrochlorothiazide
Lithium: Des augmentations réversibles de la concentration plasmatique et de la toxicité du lithium ont été décrites lors d'administration simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion et de diurétiques thiazidiques. On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi conjoint d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide avec le lithium. Une surveillance de la lithémie est donc recommandée en cas d'administration simultanée.
Autres antihypertenseurs: les thiazides potentialisent l'e&#xFB00;et antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR)).
AINS et inhibiteurs sélectifs de COX-2: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométacine) peut diminuer l'e&#xFB00;et diurétique et anti-hypertenseur de la composante thiazidique de Rasilez HCT. Une hypovolémie conjointe peut occasionner une insu&#xFB03;sance rénale aiguë.
Myorelaxants: Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, renforcent l'e&#xFB00;et des myorelaxants tels que les dérivés du curare.
Médicaments in&#xFB02;uençant le taux sérique de potassium: L'e&#xFB00;et hypokaliémiant des diurétiques peut être augmenté par l'administration concomitante de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques.
Médicaments in&#xFB02;uençant le taux sérique de sodium: l'hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée par l'administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. La prudence s'impose en cas d'administration prolongée de ce type de médicaments.
Digitaliques: Une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie induite par les thiazides peuvent survenir comme e&#xFB00;ets indésirables et favoriser ainsi la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
Antidiabétiques: Une nouvelle adaptation de la posologie de l'insuline ou des diabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
Anticholinergiques: La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la fréquence de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent réduire la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
Méthyldopa: Certains cas d'anémie hémolytique survenant lors d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa ont été décrits dans la littérature.
Résines échangeuses d'ions: L'absorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide, est diminuée par la colestyramine ou le colestipol. C'est pourquoi il faudrait échelonner les prises d'HCTZ et des résines échangeuses d'ions, et choisir l'intervalle le plus long possible pour minimiser l'interaction.
Vitamine D: L'administration de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, conjointement à la vitamine D ou à des sels de calcium peut renforcer l'élévation de la calcémie.
Sels de calcium: L'utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique peut entraîner une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire de calcium.
Ciclosporine: Le traitement conjoint avec de la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
Alcool, barbituriques ou narcotiques: L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec de l'alcool, des barbituriques ou des narcotiques peut renforcer une hypotension orthostatique.
Amines pressives: L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines pressives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cet e&#xFB00;et est incertaine et n'est pas su&#xFB03;sante pour empêcher leur utilisation.
Carbamazépine: Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide conjointement à de la carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. De tels patients doivent être prévenus de l'éventualité de réactions hyponatrémiques et ils doivent être surveillés en conséquence.
Allopurinol: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol
Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'e&#xFB00;et hyperglycémiant du diazoxide.
Amantadine: L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque d'e&#xFB00;ets indésirables de l'amantadine.
Antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate): L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion rénale de substances cytotoxiques et renforcer la dépression de la moelle osseuse.