Pharmacocinétique

Aliskiren
Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l'aliskirène ont été atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskirène est de 2.6%. La prise d'aliments réduit la Cmax et l'exposition (AUC), mais n'a qu'une influence minime sur la pharmacodynamique, si bien que l'aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d'une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.
Transporteur
Les études précliniques montrent que MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est le système d’efflux le plus important, qui participe à l’absorption intestinale et à l’excrétion biliaire de l’aliskirène.
Distribution
L'aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady-state est d'environ 135 l. Ceci montre que l'aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l'aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.
Métabolisme
Environ 1.4% de la dose orale totale est métabolisée. L'enzyme responsable de la métabolisation est le CYP3A4.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L'aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.
Linéarité/non-linéarité
Dans la fourchette comprise entre 75 et 600 mg, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'exposition (AUC) de l'aliskirène augmentent de façon linéaire avec la dose.
Hydrochlorothiazide
L'élévation de l'AUC moyenne est linéaire dans la zone thérapeutique et proportionnelle à la dose. Il n'y a pas de modification de la cinétique de l'hydrochlorothiazide après des prises répétées et l'accumulation est minimale lors d'une prise par jour.
Absorption
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est rapide après administration orale (Tmax environ 2 heures). Après administration orale, la biodisponibilité absolue est de 70%. Il a été observé que l'administration conjointe de nourriture pouvait aussi bien augmenter que diminuer la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide par rapport à celle lors de la prise à jeun. Ces variations sont peu importantes et de faible signification sur le plan clinique.
Distribution
Le volume apparent de distribution est de 4-8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié à des protéines sériques (40-70%), surtout à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule en outre dans les érythrocytes où sa concentration correspond approximativement au triple de celle que l'on mesure dans le plasma.
Métabolisme
L'hydrochlorothiazide est peu métabolisé.
Élimination
Plus des 95% de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine.
La cinétique d'élimination est décrite comme fonction dégressive bi-exponentielle avec une demi-vie terminale de 6-15 heures.
Aliskirène/Hydrochlorothiazide
Après administration orale de Rasilez HCT, la Tmax médiane pour aliskirène s'établit vers 1 heure et vers 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
Le taux d'absorption d'aliskirène et d'hydrochlorothiazide issus de Rasilez HCT est équivalent à la biodisponibilité de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide administrés en tant que monothérapies individuelles. Un effet de la nourriture similaire à celui observé pour les monothérapies individuelles a été observé pour Rasilez HCT.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée de manière significative en cas de pathologie hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère et traités par Rasilez HCT.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modi&#xFB01;ée de manière signi&#xFB01;cative en cas d'insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucunes données concernant l'emploi de Rasilez HCT chez les patients avec une insu&#xFB03;sance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min).
Hydrochlorothiazide
En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'excrétion urinaire est réduite. Chez les patients avec une insu&#xFB03;sance rénale légère à modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est presque doublée: la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est considérablement réduite si on la compare à la clairance rénale de personnes dont la fonction rénale est normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min).
Aliskirène
La pharmacocinétique de l'aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d'insu&#xFB03;sance rénale de di&#xFB00;érents degrés de sévérité. Après une dose unique et à l'état d'équilibre, l'AUC et la Cmax de l'aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les personnes présentant des troubles de la fonction rénale que chez les personnes saines. Les modi&#xFB01;cations observées n'étaient toutefois pas corrélées avec le degré d'insu&#xFB03;sance rénale. La pharmacocinétique de l'aliskirène a été étudiée chez des patients présentant une insu&#xFB03;sance rénale chronique, sous dialyse. L'administration orale d'une dose unique de 300 mg d'aliskirène a entraîné chez ces patients par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale:
·En cas de dialyse 48 heures après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 60%, une augmentation de la Cmax d'env. 17% et une augmentation de la demi-vie de 38 à 42 h.
·En cas de dialyse une heure après la prise d'aliskirène: une augmentation de l'AUC d'env. 40%, une diminution de la Cmax d'env. 16% et une demi-vie presque inchangée de 38 h.
Patients âgés
Chez les personnes âgées (>65 ans), l'AUC de l'aliskirène est augmentée de 50% par rapport aux patients plus jeunes.
La concentration d'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est beaucoup plus lente chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Rasilez HTC n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans. Dans une étude pharmacocinétique de 8 jours sur le traitement avec l’aliskirène de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, auxquels étaient administrées des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène sous forme de minicomprimés (3.125 mg/minicomprimé), les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un e&#xFB00;et signi&#xFB01;catif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était signi&#xFB01;cativement plus faible dans les échantillons de foetus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.
L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp-P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir «Données précliniques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).