Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX18
Antiépileptiques
La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé. Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.
Pharmacodynamique
Dans une large variété de modèles animaux, le lacosamide a induit une protection contre les crises focales et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).
Dans les essais pré-cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.
Efficacité clinique
Adultes
Monothérapie
L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP, chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement, ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises focales non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LP ou lacosamide. La posologie, en fonction de la réponse et a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a été jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.
Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8% pour les patients traités par lacosamide et 91,1% pour les patients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3% (IC 95%: -5,5, 2,8). Les taux de liberté de crises à 12 mois, selon la méthode de Kaplan-Meier, ont été de 77,8% pour les patients traités par lacosamide et de 82,7% pour les patients traités par carbamazépine LP.
Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés (≥65 ans, 62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans la population de patients générale.
La dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients âgés (88,7%), 400 mg/jour chez 6 patients âgés (9,7%) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez un patient âgé (1,6%).
Conversion à la monothérapie
L'efficacité du lacosamide lors d'une transition vers la monothérapie a été étudiée dans le cadre d'une étude contrôlée par groupe témoin historique, multicentrique, randomisée en double aveugle avec une période de maintien de 16 semaines (c.-à-d. une période de six semaines pendant laquelle les autres anti-épileptiques sont interrompus puis une période de dix semaines en monothérapie). 425 patients souffrant de crises focales et âgés de 16 à 70 ans ont participé à l'étude. Pendant la période de référence de huit semaines, les patients ont pris des doses stables d'un ou deux antiépileptiques disponibles sur le marché. Les patients traités avec deux antiépileptiques devaient prendre ≤50% de la dose d'entretien minimale recommandée pour chaque antiépileptique. Les patients ont été randomisés avec un ratio de 3 pour 1, soit dans le bras à 400 mg de lacosamide par jour (200 mg deux fois par jour) soit dans le bras à 300 mg par jour (150 mg deux fois par jour) et leur réponse a été comparée à celle d'un groupe témoin historique. Le groupe témoin historique provient d'une méta-analyse regroupant les groupes témoins de huit études de conception similaire dans lesquelles une dose sous-thérapeutique d'un antiépileptique a été utilisée comme témoin. Une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe témoin historique est présumée lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% des patients sous lacosamide répondant aux critères d'achèvement, demeure inférieure à la limite inférieure de confiance à 95%des données historiques, soit 65,3% du groupe témoin historique.
Les critères d'achèvement regroupaient un ou plusieurs des points suivants: (1) doublement de la fréquence mensuelle moyenne des crises pendant 28 jours consécutifs, (2) doublement de la fréquence la plus élevée sur deux jours consécutifs, (3) survenue de crises tonico-cloniques généralisées uniques, (4) extension ou aggravation cliniquement significative de la durée totale, de la fréquence, du type ou du schéma des crises qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent nécessiter l'interruption de l'étude, (5) état épileptique ou survenue d'attaques en série ou en grappe.
Dans le bras regroupant les patients recevant 400 mg de lacosamide, la proportion de patients répondant à au moins un critère d'achèvement a été estimé à 30,0% (IC à 95%: 24,6%; 35,5%). La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% (35,5%) étant inférieure à la limite de 65,3% des données historiques du groupe de contrôle, la supériorité du traitement par 400 mg de lacosamide par jour a été démontrée par rapport au contrôle historique.
Traitement en association
Les études pivotales ainsi que les études de longue durée ont été menées avec le médicament sous forme de comprimés.
L'efficacité du lacosamide comme traitement adjuvant aux doses recommandées (200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo sur une période d'entretien de douze semaines.
Le lacosamide à la dose de 600 mg par jour en association dans les essais contrôlés a été également efficace, et bien que l'efficacité soit similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, elle était moins bien tolérée par les patients en raison d'effets indésirables liés au SNC et au tractus gastro-intestinal. Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour.
Ces études, ayant porté sur 1308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lacosamide, administré simultanément avec 1-3 antiépileptiques chez des patients présentant des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire, non contrôlées.
Dans l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50% de la fréquence des crises était de 23% (pour le placebo), de 34% (lacosamide 200 mg) et de 40% (lacosamide 400 mg).
La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi d'une dose de charge unique de lacosamide sous forme intraveineuse ont été déterminées au cours d'une étude ouverte multicentrique. Cette étude a évalué la sécurité d'emploi et la tolérance d'une instauration rapide du lacosamide en association en administrant par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d'une administration orale biquotidienne (équivalente à la dose intraveineuse), dans le traitement des crises focales chez l'adulte de 16 à 60 ans.
Enfants et adolescents
La manifestation clinique de crises focales est comparable chez les enfants à partir de 4 ans et les adultes. L'efficacité du lacosamide chez les enfants à partir de 4 ans a été extrapolée à partir des données des patients adolescents et adultes présentant des crises focales. Une efficacité thérapeutique comparable peut être attendue après avoir déterminé les ajustements de la posologie pédiatrique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et que la sécurité ait été démontrée (voir rubrique «Effets indésirables»).
L'efficacité, appuyée par le principe d'extrapolation mentionné ci-dessus, a été confirmée dans une étude randomisée, à double aveugle, contrôlée par placebo. Cette étude comportait une phase de référence de 8 semaines, suivie d'une phase de titration de 6 semaines. Les patients éligibles utilisant 1 à ≤3 médicaments antiépileptiques à une posologie stable et qui présentaient toujours au moins 2 crises focales au cours des 4 semaines précédant la sélection et dont les phases sans crises ne dépassaient pas 21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l'entrée dans la phase de référence, ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n=172), soit du lacosamide (n=171).
La dose initiale était de 2 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 50 kg et de 100 mg/jour chez les patients pesant 50 kg ou plus en deux prises. Durant la phase de titration, l'ajustement de la dose de lacosamide était effectué par paliers de 1 ou 2 mg/kg/jour chez les patients de moins de 50 kg et par paliers de 50 mg/jour ou 100 mg/jour chez les patients de 50 kg ou plus, à intervalles hebdomadaire, jusqu'à obtention de l'intervalle de dose cible pour la période d'entretien.
Les patients devaient avoir atteint la dose minimale cible pour leur catégorie de poids dans les 3 derniers jours de la phase de titration pour pouvoir être éligibles à la phase d'entretien de 10 semaines. Les patients devaient poursuivre une dose stable de lacosamide durant toute la phase d'entretien, sinon ils étaient exclus et inclus dans la phase d'arrêt progressif en aveugle.
Une réduction statistiquement significative (p=0,0003) et cliniquement pertinente de la fréquence des crises focales par période de 28 jours, entre la phase de référence et la phase d'entretien a été observée dans le groupe lacosamide par rapport au groupe placebo. Sur la base d'une analyse de covariance, le pourcentage de réduction par rapport au placebo était de 31,72% (IC à 95%: 16,342, 44,277). Dans l'ensemble, la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50% des crises focales par 28 jours, entre la phase de référence et la phase d'entretien était de 52,9% dans le groupe lacosamide en comparaison contre 33,3 % dans le groupe placebo.
La qualité de vie, évaluée au moyen du Pediatric Quality of Life Inventory, a montré que les patients de groupe lacosamide et du groupe placebo présentaient une qualité de vie liée à la santé comparable et stable sur l'ensemble de la période de traitement.