OEMéd

Composition

Principe actif: Simvastatinum.

Excipients:
Simvastatine - 1 A Pharma 20/40 mg: antiox.: E320; excipiens pro compresso obducto.
Simvastatine - 1 A Pharma 60 mg: antiox.: E320; color.: E132; excipiens pro compresso obducto.
Simvastatine - 1 A Pharma 80 mg: antiox.: E320; color.: E104, E132; excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés (sécables) à 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg de Simvastatinum.

Indications/Possibilités d’emploi

Diminution des taux trop élevés du cholestérol total et du cholestérol LDL, de l’apolipoprotéine B et des triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, les hyperlipidémies mixtes et chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote en accompagnement d’un régime, lorsque ce dernier et d’autres mesures non pharmacologiques (telles que l’activité physique et la réduction du poids) sont insuffisants.
Simvastatine - 1 A Pharma est également indiqué à titre de médication adjuvante à un régime et à des mesures autres que diététiques, pour la réduction des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale homozygote, lorsque les effets de ces mesures sont insuffisants.
Simvastatine - 1 A Pharma est indiqué chez les patients chez les patients ayant un risque élevé de maladie coronarienne (avec ou sans hypercholestérolémie) et les patients atteints d’une coronaropathie manifeste ou de diabète, pour réduire le risque de décès cardiovasculaire et d’événement cardiovasculaire tel que l’accident vasculaire cérébral, ainsi que lors d’artériopathie périphérique oblitérante et d’hospitalisation à cause d’une angine de poitrine. Le traitement optimal des causes connues de mortalité ou de morbidité cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle et le diabète reste nécessaire, et le sevrage tabagique reste indiqué.
Simvastatine - 1 A Pharma est indiqué pour augmenter le cholestérol HDL chez les patients présentant un cholestérol total modérément trop élevé (5,5 à 8,0 mmol/l).

Posologie/Mode d’emploi

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre Simvastatine - 1 A Pharma et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement avec Simvastatine - 1 A Pharma. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d’au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 80 mg par jour, prise sans mâcher, au cours du repas du soir.

Posologie usuelle
Chez les patients exposés à un risque élevé de maladie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie), y compris les patients atteints d’un diabète, d’une maladie vasculaire cérébrale ou périphérique ou d’une cardiopathie, la dose de Simvastatine - 1 A Pharma se monte à 40 mg par jour, administrée en une seule fois le soir.

Patients atteints d’hyperlipidémie, qui n’appartiennent pas aux groupes de risque décrits plus haut
La dose initiale est de 20 mg par jour et devrait être prise en une seule fois, sans mâcher, au repas du soir. La dose plus élevée (80 mg) est associée à une augmentation des effets secondaires (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l), ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simvastatine - 1 A Pharma si aucun effet satisfaisant n’apparaît après une durée de traitement de 3 mois.

Hypercholestérolémie familiale homozygote
La dose recommandée pour les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale homozygote est de 40 mg de Simvastatine - 1 A Pharma par jour, le soir, ou de 80 mg par jour pris en 3 doses, à savoir 20 mg le matin et à midi, et 40 mg le soir. Chez ces patients, Simvastatine - 1 A Pharma devrait être utilisé à titre de médication adjuvante, en complément à d’autres traitements hypolipidémiants (p.ex. aphérèse LDL) ou lorsque d’autres traitements ne sont pas disponibles.

Traitement concomitant
Simvastatine - 1 A Pharma est efficace seul ou en association avec des échangeurs d’anions.
Lors de l’administration simultanée de Simvastatine - 1 A Pharma et de ciclosporine, de danazol, de gemfibrozil, d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou de doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g/jour), la dose de Simvastatine - 1 A Pharma ne devrait pas dépasser 10 mg par jour. Lors de l’administration simultanée de Simvastatine - 1 A Pharma et d’amiodarone ou de vérapamil, la dose de Simvastatine - 1 A Pharma ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).

Posologies particulières
Etant donné que la simvastatine n’est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie ne devrait pas être nécessaire pour les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu’avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).

Personnes âgées
Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris de la simvastatine lors d’études cliniques contrôlées. L’efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et cholestérol LDL paraît similaire à celle rencontrée dans la population générale, et l’on n’a pas constaté d’augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les examens cliniques ou de laboratoire.

Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans, lors d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose recommandée maximale est de 40 mg par jour. La dose devrait être adaptée aux valeurs cible individuelles du traitement (voir sous «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient avoir eu leurs premières règles depuis au moins une année (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Enfants de moins de 10 ans
Vu l’absence d’expériences cliniques, l’emploi de Simvastatine - 1 A Pharma chez les enfants de moins de 10 ans n’est pas recommandé.

Contre-indications

Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l’un des excipients selon la composition.
Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

La prescription de statines à des patients présentant des facteurs préexistants de rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatinine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement aux statines dans les situations suivantes:
insuffisance rénale;
hypothyroïdie;
antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;
dépendance à l’alcool;
chez les personnes âgées (>70 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence ou non d’autres facteurs préexistants de rhabdomyolyse.
Dans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté, et une surveillance clinique est recommandée.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme).

Myopathie/rhabdomyolyse
Comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie, se traduisant par des myalgies, des myasthénies ou une sensibilité musculaire, accompagnées d’un taux de créatinine kinase fortement augmenté (CK, jusqu’à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d’une rhabdomyolyse, accompag­née ou non d’une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie, et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente lors d’une activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase.
Comme pour d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse varie en fonction de la dose. Dans le cadre d’études cliniques au cours desquelles les patients ont été suivis attentivement et dont certains médicaments connus pour interagir avec la HMG-CoA réductase ont été exclus, la fréquence se montait à environ 0,02% sous 20 mg, à 0,08% sous 40 mg et à 0,53% sous 80 mg.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d’un traitement concomitant à des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 ainsi qu’à la ciclosporine, au danazol, à des doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g/jour), au gemfibrozil ou à d’autre fibrates (à l’exception du fénofibrate), à l’amiodarone, au vérapamil ou au diltiazem.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même que les médicaments suivants
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH ou néfadozone (voir sous «Interactions, Interactions CYP3A4»).
L’emploi simultané de la simvastatine et des inhibiteurs puissants du CYP3A devrait par conséquent être évité, ou alors, si nécessaire, le traitement à la simvastatine devra être interrompu.

Autres médicaments
Gemfibrozil et d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou des doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions»). L’emploi de fibrates ou de niacine en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d’obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L’association de fibrates ou de niacine et de faibles doses de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d’études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées.
Chez les patients prenant en même temps du gemfibrozil, d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou des doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g/jour), la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 10 mg par jour. L’administration simultanée de gemfibrozil, de fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou de niacine devrait être évitée. L’administration simultanée de gemfibrozil devrait être évitée, à moins que les avantages dépassent le risque plus élevé de cette association.
Ciclosporine ou danazol (voir sous «Interactions»). Lors d’un traitement simultané à la ciclosporine ou au danazol, la dose quotidienne de 10 mg ne devra pas être dépassée.
Amiodarone ou vérapamil (voir sous «Interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l’amiodarone ou du vérapamil, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
Diltiazem (voir sous «Interactions»). Les patients traités au diltiazem qui prennent en même temps de la simvastatine 80 mg sont exposés à un risque plus élevé de myopathie.
Acide fusidique (voir sous «Interactions»). Les patients traités à l’acide fusidique et la simvastatine sont exposés à un risque plus élevé de myopathie.
Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels la dose de simvastatine doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement tout éventuel signe inexpliqué comme une myalgie, une sensibilité de la musculature ou une myasthénie. La créatinine kinase (CK) devrait être mesurée chez les patients présentant ces symptômes. En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement à la simvastatine doit être interrompu immédiatement. L’apparition de ces symptômes et un taux de CK supérieur à dix fois la limite supérieure de la norme sont des indices de myopathie. Une interruption du traitement doit être envisagée si les symptômes musculaires sont sévères et qu’ils provoquent des troubles quotidiens, même lorsque la hausse du taux de CK est significativement moins importante. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement. Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels la dose de simvastatine doit être augmentée; ces mesures ne sont toutefois pas à même de garantir que l’apparition d’une myopathie puisse être évitée.

Détermination du taux de créatinine kinase
La créatinine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d’une autre cause plausible d’une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l’interprétation des résultats de mesure. Si les valeurs initiales de la CK sont significativement plus élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme), la mesure devra être répétée en l’espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.

Pendant le traitement
En cas de myalgies, de myasthénies ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité à une statine, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement plus élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu.
Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5 fois la limite supérieure de la norme.
Si les symptômes régressent et que les taux de CK reviennent à la normale, une reprise du traitement à la statine ou un traitement à une autre statine à la dose la plus faible possible peut être envisagée sous une surveillance étroite du patient.
Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie à la simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d’un diabète sucré prolongé. Chez ces patients, l’augmentation de la dose requiert une surveillance étroite. Le traitement à la simvastatine devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une importante intervention chirurgicale planifiée, ainsi que lors de l’apparition d’un problème médical ou chirurgical aigu.
La prescription des statines requiert une prudence particulière chez les patients dont les antécédents font état d’une myopathie apparue sous un traitement à une statine ou un fibrate ainsi que chez les patients présentant des facteurs sous-jacents prédisposant au développement d’une rhabdomyolyse (p.ex. hypothyroïdie non traitée, myopathie héréditaire dans les antécédents familiaux ou alcoolisme). Dans ces situations, le risque associé au traitement devrait être évalué par rapport au bénéfice escompté. Une surveillance étroite est indiquée chez ces patients.

Effets sur le foie
Au cours d’études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l’on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d’avant le traitement. Ces élévations n’étaient pas accompagnées de jaunisse ou autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité en s’est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique augmentés avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités considérables d’alcool.
Au cours de l’étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» (4S) (voir sous «Propriétés/Effets»), les nombres d’élévations persistantes du taux d’une transaminase (ALAT, 3× LSN) du groupe simvastatine (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]) et du groupe placebo étaient comparables. Toutefois, la fréquence d’une augmentation unique de SGPT (ALAT) jusqu’au triple de la valeur limite supérieure de la norme était plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L’augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2’221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2’223).
Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1’105 patients, la fréquence d’augmentations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20’536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité à la simvastatine de 40 mg par jour, soit à un groupe placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs dépassant le triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par la répétition du test) était de 0,21% (n= 21) chez les patients traités à la simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique (ALT, AST) avant le début du traitement et ensuite en présence d’une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l’augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et ensuite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Les mesures devraient être répétées rapidement, puis effectuées plus fréquemment. Si, de toute évidence, les taux des transaminases progressent, particulièrement s’ils atteignent trois fois la valeur limite supérieure de la normale de manière persistante, le médicament devra être arrêté.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool et/ou dont les antécédents font état d’affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l’utilisation de la simvastatine (voir «Contre-indications»).
Comme pour d’autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supé­rieure de la norme) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n’étaient accompagnées d’aucun symptôme et l’interruption du traitement ne fut pas nécessaire.

Ophtalmologie
Avec le temps, en l’absence de tout traitement médicamenteux, il faut s’attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d’études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d’un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.

Hypertriglycéridémie
Le Simvastatine - 1 A Pharma n’a qu’un effet modéré sur l’abaissement des triglycérides et il n’est pas indiqué lorsqu’une hypertriglycéridémie constitue l’anomalie majeure (p.ex. hyperlipidémies de types I, IV et V).

Emploi chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés entre 10 et 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d’une étude clinique contrôlée chez des garçons et des filles qui avaient eu leurs premières règles depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n’a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse/Allaitement»). La simvastatine n’a pas été étudiée chez des enfants de moins de 10 ans ou chez des jeunes filles avant l’apparition de leurs premières règles.

Interactions

La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n’exerce pas d’effet inhibiteur sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l’élimination de la simvastatine.
Voir sous «Mises en garde et précautions», au sujet de la hausse du risque de myopathie/rhabdomyolyse lors de l’emploi simultané de simvastatine et des substances suivantes:
itraconazole;
kétoconazole;
érythromycine;
clarithromycine;
télithromycine;
inhibiteurs de la protéase du VIH;
néfazodone.

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants susceptibles de provoquer une myopathie ou une rhabdomyolyse lorsqu’ils sont administrés seuls
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente également lors de l’emploi des médicaments hypolipidémiants ci-après, qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu’ils sont employés seuls:
voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»:
gemfibrozil;
autres fibrates (à l’exception du fénofibrate);
niacine (acide nicotinique, ≥1 g/jour).

Interactions avec d’autres médicaments
Ciclosporine ou danazol: le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors de l’administration simultanée de ciclosporine ou de danazol, en particulier à des doses élevées de simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Amiodarone ou vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l’amiodarone ou le vérapamil sont administrés en même temps que des doses élevées de simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Diltiazem: les patients traités au diltiazem qui prennent en même temps de la simvastatine 80 mg sont exposés à un risque légèrement plus élevé de myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Acide fusidique: les patients traités à l’acide fusidique qui prennent en même temps simvastatine sont exposés à un risque plus élevé de myopathie et devraient donc être bien contrôlés. Une interruption passagère du traitement à la simvastatine devrait être envisagée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).

Autres interactions
Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4, et peut provoquer une hausse des taux plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’effet d’une quantité normale de jus de grapefruit (1 verre à 250 ml par jour) est minime (hausse de 13% de l’AUC de l’activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase) et cliniquement non significatif. Des quantités plus importantes (plus de 1 litre) peuvent toutefois provoquer une hausse significative de l’activité inhibitrice plasmatique de la HMG-CoA-réductase sous traitement à la simvastatine et devraient être évitées (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).

Dérivés coumariniques
Au cours de 2 études cliniques – la première concernant des volontaires sains et l’autre des patients avec une hypercholestérolémie – simvastatine (à une posologie de 20 à 40 mg/jour) a notablement augmenté l’effet anticoagulant des dérivés coumariniques: chez les volontaires sains, le temps de prothrombine (donné comme «International Normalized Ratio») a été allongé de 1,7 à 1,8 et chez les patients de 2,6 à 3,4. Chez les patients sous anticoagulants, le temps de prothrombine devrait être déterminé avant d’instituer un traitement par simvastatine, et celui-ci devrait être fréquemment contrôlé au début du traitement pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît.
Dès que des valeurs stables du temps de prothrombine ont été obtenues, les contrôles itératifs du temps de prothrombine chez les patients sous coumarines peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels. En cas de modification de la posologie ou d’interruption du traitement par la simvastatine, la même procédure devrait être répétée. Chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant, on n’a pas établi de relation entre le traitement par la simvastatine et des hémorragies ou des altérations du temps de prothrombine.

Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisé en même temps que des inhibiteurs de l’ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques, des médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sans indice pour des interactions défavorables, cliniquement significatives.

Propranolol
Chez des volontaires sains, on n’a pas observé d’interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l’administration concomitante de doses uniques de simvastatine et propranolol.

Digoxine
L’administration simultanée de simvastatine et de digoxine à des volontaires sains a résulté en une légère élévation (moins de 0,3 ng/ml) des concentrations plasmatiques de digoxine (mesurées par test radio-immunologique), alors qu’une telle élévation n’a pas été observée pour le placebo.

Grossesse/Allaitement

Simvastatine - 1 A Pharma est contre-indiqué au cours de la grossesse.
La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été étudiée. Il existe de rares rapports mentionnant des malformations congénitales chez les nouveau-nés dont la mère avait reçu des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase au cours de la grossesse. Lors de l’examen d’environ 200 grossesses au cours desquelles les femmes ont pris, durant le premier trimestre, de la simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l’incidence des malformations congénitales était toutefois comparable à celle chez les femmes non traitées.
Simvastatine - 1 A Pharma ne devrait pas être utilisé chez des femmes enceintes, qui souhaitent le devenir ou qui suspectent une grossesse. Le traitement à Simvastatine - 1 A Pharma devrait être interrompu durant la grossesse ou jusqu’à ce que l’éventualité d’une grossesse ait été exclue avec certitude (voir sous «Contre-indications»).

Période d’allaitement
On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Au vu du risque possible pour le nourrisson, les mères traitées à Simvastatine - 1 A Pharma ne devraient pas allaiter (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l’aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d’incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, y compris l’étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20’536 patients, et l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4’444 patients. Au cours de l’étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, comme une myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l’étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d’incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux sous placebo, et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».
Les fréquences des effets indésirables ont été classifiées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000) et très rares (<1/10’000).

Troubles du système sanguin et lymphatique
Rares: anémie.

Troubles gastro-intestinaux
Rares: constipation, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Troubles généraux
Rares: asthénie.

Troubles fonctionnels du foie et de la vésicule biliaire
Rares: hépatite/jaunisse.

Troubles fonctionnels de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif
Rares: myopathie, rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.
La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement mortel.

Troubles du système nerveux
Rares: maux de tête, paresthésies, obnubilation, neuropathie périphérique.

Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: éruptions cutanées, démangeaisons, chute des cheveux.
Dans de rares cas, un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes ci-après, a été observé: angioedème, syndrome pseudo-lupus, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vasculite, thrombopénie, éosinophilie, VS élevés, arthrite, arthralgies, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées de chaleur, dyspnée et malaise.

Examens de laboratoire
Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase [voir sous «Mises en garde et précautions, effets sur le foie»]), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatinine (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Dans le cadre de l’étude HPS, au cours de laquelle 20’536 patients ont été traités avec simvastatine 40 mg par jour (n= 10’269) ou un placebo (n= 10’267), les profils de la sécurité pendant la durée moyenne de l’étude de 5 ans des patients traités à la simvastatine et des patients sous placebo étaient comparables. Les taux d’interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités à la simvastatine 40 mg contre 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités à la simvastatine 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues à un taux de 0,21% (n= 21) chez les patients traités à la simvastatine contre 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.

Enfants et adolescents entre 10 et 17 ans
Au cours d’une étude avec des adolescents âgés entre 10 et 17 ans, atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n= 175), la sécurité et la tolérance du groupe traité à la simvastatine était généralement similaire à celle observée dans le groupe sous placebo (voir sous «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets»).

Surdosage

On ne connaît que peu de cas de surdosages. La dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont remis sans conséquences.
En cas de surdosage, un traitement des symptômes et une surveillance de la fonction hépatique sont recommandés.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA01
Les comprimés pelliculés Simvastatine - 1 A Pharma contiennent le principe actif simvastatine, qui est un agent hypocholestérolémiant synthétiquement dérivé d’un produit de fermentation de l’Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol. Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques de cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que les formes non familiales de l’hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l’hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n’était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d’action a été atteint après 4 à 6 semaines. L’effet s’est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement à la simvastatine est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipide reviennent à des valeurs semblables à celles d’avant le traitement.
La forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase, enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en mévalonate. Etant donné que la conversion de HMG-CoA en mévalonate est une des premières étapes du processus de biosynthèse du cholestérol, un traitement avec la simvastatine ne risque pas de provoquer d’accumulation de stérols potentiellement toxiques. De plus, le HMG-CoA est directement retransformé en acétyl-CoA, qui intervient dans de nombreux processus biosynthétiques de l’organisme.
Bien que le cholestérol soit le précurseur des hormones stéroïdiennes, la simvastatine n’exerce pas d’effet clinique sur le métabolisme des hormones stéroïdiennes.
La simvastatine ne provoque pas d’augmentation de la lithogénicité de la bile, raison pour laquelle une augmentation des lithiases vésiculaires n’est pas à craindre.
Les résultats issus d’essais sur les animaux, au cours desquels la simvastatine a été administrée par voie orale, ont démontré une haute affinité de la substance pour le foie, où des concentrations bien supérieures à celles décelées dans d’autres organes ont été retrouvées. La simvastatine est soumise à un net effet de premier passage dans le foie, son principal site d’action, et est ensuite excrétée par la bile. On a pu établir que la quantité efficace sur le plan systémique de la forme active de la simvastatine était inférieure à 5% de la dose orale. De ceux-ci, 95% sont liés aux protéines plasmatiques.

L’efficacité clinique
Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4’444 patients (82% d’hommes) possédant une anamnèse d’infarctus du myocarde (79%) ou d’angor ou encore d’hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, soit par un régime et 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n= 2’221), soit par un placebo (n= 2’223). Durant l’étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p= 0,0003). Le risque de décès d’origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p= 0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d’événements coronariens majeurs (décès d’origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
En outre, la simvastatine a diminué de manière significative les événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p= 0,033; simvastatine 75 patients, placebo 102 patients).
En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n’a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d’accidents coronariens majeurs quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL au départ. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d’âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l’effet de la simvastatine sur la mortalité n’a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante pour cette catégorie. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d’événements coronariens graves d’une valeur de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d’événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20’536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé d’être atteints d’une cardiopathie à cause d’un diabète, d’un accident vasculaire cérébral ou d’autres maladies cérébrovasculaires, d’une maladie vasculaire périphérique ou d’une cardiopathie préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10’269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10’267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d’étude de 5 ans. Un total de 6’793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5’063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8’680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
Le traitement à la simvastatine 40 mg par jour entraîne une réduction de 13% (p= 0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie (p= 0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n’était pas statistiquement significative. La simvastatine entraîne également une réduction de 27% (p <0,0001) du risque d’événements coronaires majeurs (critère d’évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronaire (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, la simvastatine a diminué de 17% (p <0,00001) le risque d’hospitalisation en raison d’une angine de poitrine. Les risques d’événements coronaires majeurs et d’événements vasculaires majeurs (critère d’évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie, y compris les diabétiques et les patients atteints d’une maladie vasculaire périphérique. En outre, la simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d’intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à la simvastatine étaient toutes nettement indépendantes de l’âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des apolipoprotéines A-1 ou B, l’hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c’est-à-dire l’aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes du calcium), d’un éventuel tabagisme, de la consommation d’alcool ou d’une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l’espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l’effet réel de la simvastatine.
Au cours de l’étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) 404 patients présentant une cardiopathie coronaire démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à simvastatine (20 mg/jour; n= 204; 89% hommes) soit par placebo. Des angiographies carotidiennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative selon le critère de l’augmentation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux points finaux co-primaires comme indication de modifications focales ou diffuses respectivement); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p= 0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs 11%, p= 0,04) a été inférieur, et ceci de manière significative.
Les résultats des études indépendantes destinées à déterminer l’effet en fonction de la dose chez des patients souffrant d’hypercholestérolémie primaire sont présentés ci-après.
Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg, contre 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l’essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs pour les triglycérides plasmatiques inférieures ou égal à 2,25 mmol/l ont connu une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.
Au cours d’une étude clinique contrôlée, 12 patients âgés de 15 à 39 ans souffrant d’hypercholestérolémie homozygote familiale ont reçu 40 mg de simvastatine par jour sous forme d’une dose unique ou répartis en 3 doses, ou 80 mg par jour en 3 doses. La diminution moyenne du taux de cholestérol LDL était de 14% pour la dose de 40 mg et de 25% pour la dose de 80 mg. Un patient dépourvu de fonction du récepteur du LDL a connu une diminution de 41% du taux de cholestérol LDL avec la dose de 80 mg.

Etudes cliniques chez des adolescents âgés entre 10 et 17 ans
Au cours d’une étude contrôlée par placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons et 76 filles ayant déjà eu leurs premières règles) âgés entre 10 et 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les volontaires devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/l et 10,4 mmol/l) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, ensuite 40 mg. Un total de 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
Simvastatine a diminué de manière significative les taux plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL, des triglycérides et de l’apolipoprotéine B. Les résultats de l’étude d’extension étaient comparables à ceux de l’étude de base.
Après 24 heures de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l–7,5 mmol/l) dans le groupe traité à 40 mg de simvastatine, contre 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l–8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.
Simvastatine a diminué les taux initiaux moyens du cholestérol total de 26,5% (placebo: 1,6% d’augmentation), du cholestérol LDL de 36,8% (placebo: 1,1% d’augmentation), des triglycérides de 7,9% (placebo: 3,2% d’augmentation), de l’apolipoprotéine de 32,4% (placebo: 0,5%), et a augmenté les taux moyens de cholestérol HDL de 8,3% (placebo: 3,6%).
La sécurité et l’efficacité de posologies supérieures à 40 mg par jour chez des enfants et des adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’ont pas été examinées. L’effet à long terme d’un traitement à la simvastatine durant l’enfance pour ce qui concerne la réduction de la morbidité et de mortalité à l’âge adulte n’a pas été examiné.

Pharmacocinétique

Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n’y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l’AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l’augmentation de la dose. Quant à l’état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n’était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas test. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’il n’y avait pas d’accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques susmentionnées, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après administration.

Distribution
La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d’action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir «Elimination»). La simvastatine et le métabolite L-654.969 (voir «Métabolisme») sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). Par conséquent, la disponibilité du médicament actif dans la circulation générale est faible. La disponibilité du L-654.969 dans la circulation systémique, suite à une dose orale de simvastatine, a été estimée en utilisant une dose i.v. de référence de L-654.969; la valeur obtenue atteignait moins de 5% de la dose.

Métabolisme
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n’exerce pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l’élimination de la simvastatine.
La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L’inhibition de la HMG-CoA réductase est à la base pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Tous deux sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.

Elimination
Au cours d’une étude de disponibilité avec de la simvastatine marquée auC, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg), et l’on a effectué des prélèvements de sang, d’urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l’équivalent de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l’urine sous forme d’inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de l’AUC de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices.

Cinétique pour certains groupes de patients
Lors d’une étude avec des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques de tous les inhibiteurs après une dose unique d’un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA étaient égales au double environ à celles mesurées chez les volontaires sains.

Données précliniques

Lors d’études conventionnelles d’expérimentation animale concernant la pharmacodynamique, la toxicologie lors de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n’a été observé, à l’exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a pas provoqué de malformation foetale et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» devraient toutefois être prises en compte.

Remarques particulières

Valeurs de laboratoire: On a rarement observé une augmentation notable des transaminases sériques. On a aussi rapporté une élévation des valeurs de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyltransférase. Les altérations de la fonction hépatique ont été généralement discrètes et transitoires. Une élévation de la créatine-phosphokinase sérique (issue de la musculature striée) a été décrite (voir «Mises en garde et précautions»).

Stabilité
Prière d’observer la date de péremption.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, conserver dans l’emballage original à l’abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59065 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

1 A Pharma SARL, succursale Steinhausen.

Domicile
6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Janvier 2010.