Pharmacocinétique

Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n’y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l’AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l’augmentation de la dose. Quant à l’état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n’était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas test. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’il n’y avait pas d’accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques susmentionnées, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après administration.

Distribution
La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d’action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir «Elimination»). La simvastatine et le métabolite L-654.969 (voir «Métabolisme») sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). Par conséquent, la disponibilité du médicament actif dans la circulation générale est faible. La disponibilité du L-654.969 dans la circulation systémique, suite à une dose orale de simvastatine, a été estimée en utilisant une dose i.v. de référence de L-654.969; la valeur obtenue atteignait moins de 5% de la dose.

Métabolisme
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n’exerce pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A4. C’est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n’est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l’élimination de la simvastatine.
La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L’inhibition de la HMG-CoA réductase est à la base pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Tous deux sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.

Elimination
Au cours d’une étude de disponibilité avec de la simvastatine marquée auC, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg), et l’on a effectué des prélèvements de sang, d’urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l’équivalent de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l’urine sous forme d’inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de l’AUC de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices.

Cinétique pour certains groupes de patients
Lors d’une étude avec des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques de tous les inhibiteurs après une dose unique d’un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA étaient égales au double environ à celles mesurées chez les volontaires sains.