Mises en garde et précautionsLa prescription de statines à des patients présentant des facteurs préexistants de rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatinine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement aux statines dans les situations suivantes:
insuffisance rénale;
hypothyroïdie;
antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;
dépendance à l’alcool;
chez les personnes âgées (>70 ans), la nécessité d’une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence ou non d’autres facteurs préexistants de rhabdomyolyse.
Dans ces situations, le risque d’un traitement devrait être considéré dans l’optique du bénéfice escompté, et une surveillance clinique est recommandée.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme).
Myopathie/rhabdomyolyse
Comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie, se traduisant par des myalgies, des myasthénies ou une sensibilité musculaire, accompagnées d’un taux de créatinine kinase fortement augmenté (CK, jusqu’à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d’une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d’une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie, et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente lors d’une activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase.
Comme pour d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse varie en fonction de la dose. Dans le cadre d’études cliniques au cours desquelles les patients ont été suivis attentivement et dont certains médicaments connus pour interagir avec la HMG-CoA réductase ont été exclus, la fréquence se montait à environ 0,02% sous 20 mg, à 0,08% sous 40 mg et à 0,53% sous 80 mg.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d’un traitement concomitant à des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 ainsi qu’à la ciclosporine, au danazol, à des doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g/jour), au gemfibrozil ou à d’autre fibrates (à l’exception du fénofibrate), à l’amiodarone, au vérapamil ou au diltiazem.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même que les médicaments suivants
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH ou néfadozone (voir sous «Interactions, Interactions CYP3A4»).
L’emploi simultané de la simvastatine et des inhibiteurs puissants du CYP3A devrait par conséquent être évité, ou alors, si nécessaire, le traitement à la simvastatine devra être interrompu.
Autres médicaments
Gemfibrozil et d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou des doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions»). L’emploi de fibrates ou de niacine en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d’obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L’association de fibrates ou de niacine et de faibles doses de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d’études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées.
Chez les patients prenant en même temps du gemfibrozil, d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou des doses hypolipidémiantes de niacine (≥1 g/jour), la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 10 mg par jour. L’administration simultanée de gemfibrozil, de fibrates (à l’exception du fénofibrate) ou de niacine devrait être évitée. L’administration simultanée de gemfibrozil devrait être évitée, à moins que les avantages dépassent le risque plus élevé de cette association.
Ciclosporine ou danazol (voir sous «Interactions»). Lors d’un traitement simultané à la ciclosporine ou au danazol, la dose quotidienne de 10 mg ne devra pas être dépassée.
Amiodarone ou vérapamil (voir sous «Interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l’amiodarone ou du vérapamil, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
Diltiazem (voir sous «Interactions»). Les patients traités au diltiazem qui prennent en même temps de la simvastatine 80 mg sont exposés à un risque plus élevé de myopathie.
Acide fusidique (voir sous «Interactions»). Les patients traités à l’acide fusidique et la simvastatine sont exposés à un risque plus élevé de myopathie.
Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels la dose de simvastatine doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement tout éventuel signe inexpliqué comme une myalgie, une sensibilité de la musculature ou une myasthénie. La créatinine kinase (CK) devrait être mesurée chez les patients présentant ces symptômes. En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement à la simvastatine doit être interrompu immédiatement. L’apparition de ces symptômes et un taux de CK supérieur à dix fois la limite supérieure de la norme sont des indices de myopathie. Une interruption du traitement doit être envisagée si les symptômes musculaires sont sévères et qu’ils provoquent des troubles quotidiens, même lorsque la hausse du taux de CK est significativement moins importante. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement. Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels la dose de simvastatine doit être augmentée; ces mesures ne sont toutefois pas à même de garantir que l’apparition d’une myopathie puisse être évitée.
Détermination du taux de créatinine kinase
La créatinine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d’une autre cause plausible d’une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l’interprétation des résultats de mesure. Si les valeurs initiales de la CK sont significativement plus élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme), la mesure devra être répétée en l’espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.
Pendant le traitement
En cas de myalgies, de myasthénies ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité à une statine, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement plus élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement doit être interrompu.
Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5 fois la limite supérieure de la norme.
Si les symptômes régressent et que les taux de CK reviennent à la normale, une reprise du traitement à la statine ou un traitement à une autre statine à la dose la plus faible possible peut être envisagée sous une surveillance étroite du patient.
Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie à la simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d’un diabète sucré prolongé. Chez ces patients, l’augmentation de la dose requiert une surveillance étroite. Le traitement à la simvastatine devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une importante intervention chirurgicale planifiée, ainsi que lors de l’apparition d’un problème médical ou chirurgical aigu.
La prescription des statines requiert une prudence particulière chez les patients dont les antécédents font état d’une myopathie apparue sous un traitement à une statine ou un fibrate ainsi que chez les patients présentant des facteurs sous-jacents prédisposant au développement d’une rhabdomyolyse (p.ex. hypothyroïdie non traitée, myopathie héréditaire dans les antécédents familiaux ou alcoolisme). Dans ces situations, le risque associé au traitement devrait être évalué par rapport au bénéfice escompté. Une surveillance étroite est indiquée chez ces patients.
Effets sur le foie
Au cours d’études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l’on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d’avant le traitement. Ces élévations n’étaient pas accompagnées de jaunisse ou autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité en s’est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique augmentés avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités considérables d’alcool.
Au cours de l’étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» (4S) (voir sous «Propriétés/Effets»), les nombres d’élévations persistantes du taux d’une transaminase (ALAT, 3× LSN) du groupe simvastatine (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]) et du groupe placebo étaient comparables. Toutefois, la fréquence d’une augmentation unique de SGPT (ALAT) jusqu’au triple de la valeur limite supérieure de la norme était plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L’augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2’221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2’223).
Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1’105 patients, la fréquence d’augmentations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20’536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité à la simvastatine de 40 mg par jour, soit à un groupe placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs dépassant le triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par la répétition du test) était de 0,21% (n= 21) chez les patients traités à la simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique (ALT, AST) avant le début du traitement et ensuite en présence d’une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l’augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et ensuite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Les mesures devraient être répétées rapidement, puis effectuées plus fréquemment. Si, de toute évidence, les taux des transaminases progressent, particulièrement s’ils atteignent trois fois la valeur limite supérieure de la normale de manière persistante, le médicament devra être arrêté.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool et/ou dont les antécédents font état d’affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l’utilisation de la simvastatine (voir «Contre-indications»).
Comme pour d’autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n’étaient accompagnées d’aucun symptôme et l’interruption du traitement ne fut pas nécessaire.
Ophtalmologie
Avec le temps, en l’absence de tout traitement médicamenteux, il faut s’attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d’études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d’un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.
Hypertriglycéridémie
Le Simvastatine - 1 A Pharma n’a qu’un effet modéré sur l’abaissement des triglycérides et il n’est pas indiqué lorsqu’une hypertriglycéridémie constitue l’anomalie majeure (p.ex. hyperlipidémies de types I, IV et V).
Emploi chez les enfants et les adolescents
La sécurité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés entre 10 et 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d’une étude clinique contrôlée chez des garçons et des filles qui avaient eu leurs premières règles depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n’a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse/Allaitement»). La simvastatine n’a pas été étudiée chez des enfants de moins de 10 ans ou chez des jeunes filles avant l’apparition de leurs premières règles.
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