OEMéd

Composition

Principe actif: Risperidonum.

Excipients
Dans les comprimés pelliculés (Risperidon Orion) à 0,5 et 1 mg: Excipiens pro compresso obducto.
Dans les comprimés pelliculés (Risperidon Orion) à 2 mg: color.: jaune quinoléine (E104), jaune orangé S (E110) Excipiens pro compresso obducto.
Dans les comprimés pelliculés (Risperidon Orion) à 3 mg: color.: jaune quinoléine (E 104), Excipiens pro compresso obducto.
Dans les comprimés pelliculés (Risperidon Orion) à 4 mg: color.: jaune quinoléine (E 104), indigotine (E 132), Excipiens pro compresso obducto.
Dans les comprimés pelliculés (Risperidon Orion) à 6 mg: color.: tartrazine (E102), Excipiens pro compresso obducto
Dans les comprimés orodispersibles (Risperidon ODT Orion) à 1 mg et 2 mg: aspartame, aromatica, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 0,5 mg (brun, bombé, en forme de capsule, avec rainure de fragmentation), 1 mg (blanc, bombé, en forme de capsule, avec rainure de fragmentation), 2 mg (orangé, bombé, en forme de capsule, avec rainure de fragmentation), 3 mg (jaune, bombé, en forme de capsule, avec rainure de fragmentation), 4 mg (vert, bombé, en forme de capsule, avec rainure de fragmentation), 6 mg (jaune, bombé, en forme de capsule, avec rainure de fragmentation).
Comprimés orodispersibles à 1 mg (blanchâtre, en forme de capsule, gravé «RPD1») et 2 mg (blanchâtre, en forme de capsule, biconcave, gravé «RPD2»).

Indications/Possibilités d’emploi

Risperidon Orion est indiqué:
Dans le traitement de la schizophrénie et autres troubles psychotiques, y compris traitement d’entretien chez les patients ayant répondu au traitement afin de prévenir une récidive.
Comme traitement de durée limitée lors de forte agressivité ou de symptômes psychotiques sévères liés à la démence et représentant un danger ou une limitation importante du patient et/ou d’autres personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions/Patients âgés avec démence»).
Comme traitement supplémentaire à des stabilisateurs d’humeur (mood stabilizers) en traitement initial ou en monothérapie pendant une durée allant jusqu’à 12 semaines lors du traitement d’épisodes maniaques et associés à des troubles bipolaires. En cas de non réponse des patients, d’autres possibilités de traitement sont à prendre en considération, y compris l’arrêt de Risperidon Orion.
Le traitement peut être continué jusqu’à 12 semaines en tout, s’il n’a pas été associé à des stabilisateurs d’humeur. Cette poursuite du traitement sert à consolider la réponse initiale du patient. En cas d’association à des stabilisateurs d’humeur, le traitement par rispéridone peut être arrêté plus tôt car l’effet des stabilisateurs d’humeur en association avec rispéridone peut être escompté durant les premières semaines de traitement.
Aucune étude n’a été menée sur la prévention des récidives.
A cause de l’évolution de la maladie et des médicaments utilisés pour le traitement (Risperidon Orion compris), l’apparition des symptômes d’une dépression doit être surveillée, même après une réponse initiale au traitement.
Dans le traitement symptomatique des troubles de la sociabilité, du comportement lié à des réactions d’opposition ou d’autre comportement socialement dérangeant chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte ayant une capacité intellectuelle en dessous de la moyenne ou un retard mental, et qui montrent un comportement destructeur comme agressivité, impulsivité et automutilation.
Dans le traitement symptomatique des troubles autistiques accompagnés de symptômes s’étendant surtout à l’hyperactivité et à l’irritabilité (y compris agressivité, automutilation, anxiété et comportements répétitifs) chez les enfants dès 5 ans et les adolescents. L’instauration du traitement et les contrôles réguliers de celui-ci doivent être effectués par un médecin spécialisé expérimenté. Le traitement médicamenteux devrait être mené dans le cadre d’un concept intégré comprenant aussi des mesures socio- et psychothérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Risperidon Orion peut être administré sous forme de comprimés pelliculés, Risperidon Orion, ou de comprimés orodispersibles, Risperidon ODT Orion.

Posologie usuelle
Risperidon Orion peut être administré 1× ou 2× par jour. Les posologies supérieures à 8 mg/jour doivent être réparties en 2 prises (matin et soir).

Schizophrénie et autres troubles psychotiques
Dans tous les cas, aigus ou chroniques, commencer par 2 mg/jour de Risperidon Orion; le deuxième jour, possibilité de passer à 4 mg par jour. Ensuite, cette posologie peut être maintenue ou, si nécessaire, encore ajustée. Pour la majorité des patients, la posologie optimale se situe entre 4 et 6 mg/jour. Chez certains patients, une posologie inférieure peut être indiquée au début du traitement ou pour son maintien. On sait par expérience que les posologies supérieures à 5 mg 2×/jour ne sont pas plus efficaces que les posologies moins élevées et qu’elles peuvent causer davantage de troubles extrapyramidaux. Parce que l’innocuité des posologies supérieures à 8 mg 2×/jour n’a pas été vérifiée, elles seront évitées.

Adultes de plus de ~65 ans
Une posologie initiale de 0,5 mg 2×/jour (1 mg/jour) est recommandée. La posologie peut être ajustée individuellement à raison de 0,5 mg 2×/jour et être augmentée jusqu’à une posologie de 1 à 2 mg 2×/jour (soit 2–4 mg/jour). Cette posologie correspond à une exposition un peu plus élevée que chez les patients plus jeunes.
Administrer simultanément une benzodiazépine si une sédation additionnelle est souhaitée.

Traitement de durée limitée lors de forte agressivité ou de symptômes psychotiques sévères liés à la démence
Une posologie initiale de 0,25 mg 2×/jour est recommandée. Si nécessaire, la posologie peut être ajustée individuellement par paliers de 0,25 mg 2×/jour; la posologie ne doit pas être augmentée plus souvent que tous les 2 jours. La posologie optimale se situe pour la majorité des patients à 0,5 mg 2×/jour. Toutefois, des doses pouvant aller jusqu’à 1 mg 2×/jour peuvent toutefois être nécessaires chez certains patients.
Une fois la posologie optimale atteinte, une administration une fois par jour peut être envisagée.
Au plus tard après trois mois de traitement par Risperidon Orion, une interruption du traitement doit être envisagée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque les troubles comportementaux sévères réapparaissent (voir «Mises en garde et précautions/Patients âgés avec démence»).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires (adultes et adolescents de plus de 15 ans)
La rispéridone devrait être administrée 1× par jour le soir. La dose initiale recommandée est de 2 mg/jour. Si une adaptation posologique est indiquée, elle se fera par paliers de 1 mg et pas plus souvent que toutes les 24 heures.
La dose recommandée se situe entre 2 et 6 mg par jour.
Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite d’un traitement par Risperidon Orion doit être régulièrement réévaluée. Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de rispéridone dans la manie bipolaire aiguë au-delà d’une période de 12 semaines.
Traitement supplémentaire: En cas d’association à des stabilisateurs d’humeur, le traitement par Risperidon Orion peut être arrêté plus tôt car l’effet des stabilisateurs d’humeur en association avec Risperidon Orion peut être escompté durant les premières semaines de traitement.
A cause de l’évolution de la maladie et des médicaments utilisés pour le traitement (Risperidon Orion compris), l’apparition des symptômes d’une dépression doit être surveillée, même après une réponse initiale au traitement.

Traitement symptomatique des troubles de la sociabilité ou d’un comportement socialement dérangeant
Une dose initiale de 0,5 mg 1×/jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie peut être ajustée individuellement par paliers de 0,5 mg 1×/jour; un changement de posologie ne doit pas avoir lieu plus souvent que tous les 2 jours. La dose journalière optimale se situe pour la plupart des patients à 1 mg 1×/jour. Toutefois, des doses de 0,5 mg 1×/jour peuvent suffire pour certains patients, alors que d’autres nécessitent 1,5 mg 1×/jour.

Patients <50 kg (enfants dès 5 ans et adultes)
Une dose initiale de 0,25 mg 1×/jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie peut être ajustée individuellement par paliers de 0,25 mg 1×/jour; un changement de posologie ne doit pas avoir lieu plus souvent que tous les 2 jours. La dose journalière optimale se situe pour la plupart des patients à 0,5 mg. Toutefois, des doses de 0,25 mg 1×/jour peuvent suffire pour certains patients, alors que d’autres nécessitent 0,75 mg 1×/jour.
Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite d’un traitement par Risperidon Orion doit être régulièrement réévaluée.
Aucune expérience clinique n’existe avec la rispéridone chez l’enfant de moins de 5 ans (voir «Mises en garde et précautions»).

Autisme (enfants dès 5 ans et adolescents)
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des besoins du patient et de l’effet clinique.

Patients <50 kg
La dose initiale est de 0,25 mg/jour, elle peut être augmentée de 0,25 mg à partir du 4jour.
La dose d’entretien de 0,5 mg doit être conservée et la réponse clinique vérifiée vers le 14jour. Ce n’est que chez les patients montrant une réponse clinique insuffisante qu’on peut envisager d’augmenter la dose de 0,25 mg à intervalles de 2 semaines.

Patients ≥50 kg
La dose initiale est de 0,5 mg/jour, elle peut être augmentée de 0,5 mg à partir du 4jour.
La dose d’entretien de 1 mg doit être conservée et la réponse clinique vérifiée vers le 14jour. Ce n’est que chez les patients montrant une réponse clinique insuffisante qu’on peut envisager d’augmenter la dose de 0,5 mg à intervalles de 2 semaines.

Posologie de rispéridone chez les patients pédiatriques atteints d’autisme (dose globale en mg/jour)

Caté-    Dose      Dose       Augmenta-    Dose     
gorie    initiale  d’entre-   tions de     théra-   
de poids           tien con-  la dose (si  peutique 
                   seillée    nécessaire)  (four-   
                                           chette)  
         Jours     Jours                            
         1–3       4–14+                            
--------------------------------------------------------
<50 kg   0,25 mg   0,5 mg     + 0,25 mg    <20 kg:  
                              à inter-     0,5–     
                              valles de    1,25 mg  
                              ≥2 semaines  ≥20 kg:
                                           0,5–     
                                           2,5 mg*  
--------------------------------------------------------
≥50 kg   0,5 mg    1,0 mg     + 0,5 mg     1,0–    
                              à inter-     2,5 mg*  
                              valles de             
                              ≥2 semaines          

Mode d’emploi correct
Procéder comme suit lors de la prise de Risperidon ODT Orion comprimés orodispersibles: placer un comprimé orodispersible sur la langue. Le comprimé orodispersible se désintègre dans la bouche en quelques secondes et peut être ensuite avalé avec ou sans eau (liquide). Si le comprimé orodispersible doit être pris durant un repas, veiller à ce que la bouche soit vide avant de le placer sur la langue.
Parce que les comprimés orodispersibles sont fragiles, ils ne doivent pas être pressés hors du blister sous peine d’être endommagés. Pour ouvrir le blister, enlever la feuille de protection. Veiller à retirer les comprimés du blister avec des mains sèches. Les comprimés orodispersibles doivent être pris immédiatement après leur extraction du blister, car ils ne se conservent pas sans la protection du blister. Les comprimés orodispersibles ne doivent pas être fractionnés.

Instructions spéciales pour le dosage
Enfants et adolescents: Aucune expérience n’est disponible pour les indications schizophrénie et épisodes maniaques chez l’enfant et l’adolescent de moins de 15 ans.
Maladies hépatiques et rénales: Le pouvoir d’élimination de la fraction active antipsychotique est diminué chez les patients ayant une altération de la fonction rénale comparé à celui d’un adulte à fonction rénale normale.
Les patients ayant une insuffisance hépatique montrent une augmentation de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone.
Indépendamment de l’indication, les doses initiales et les doses suivantes doivent être réduites de moitié. L’adaptation posologique doit être plus lente chez les patients ayant des maladies du foie et des reins.
Risperidon Orion sera administré avec prudence chez ces patients.
Changement d’autres antipsychotiques: si un changement du traitement antipsychotique est médicalement indiqué, une réduction progressive de la dose de l’ancien traitement est recommandée lors du passage à Risperidon Orion.
S’il s’agit du passage d’un neuroleptique dépôt à Risperidon Orion, le traitement par Risperidon Orion doit commencer au moment prévu pour la prochaine injection. Si un traitement antiparkinsonien est en cours, la nécessité de sa poursuite sera périodiquement réévaluée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Patients atteints de démence avec symptômes parkinsoniens tels que rigidité musculaire, bradykinésie et troubles posturaux de type parkinsonien.
Patients atteints de démence avec le diagnostic vraisemblable d’une démence à corps de Lewy (en plus des symptômes typiques de la démence, au moins deux des trois symptômes suivants: parkinsonisme, hallucinations visuelles, évolution fluctuante).

Mises en garde et précautions

Une méta-analyse de 17 études contrôlées menées avec des antipsychotiques atypiques y compris Risperidon Orion a montré une mortalité augmentée chez le patient âgé sous antipsychotiques par rapport au placebo. Pour cette population, le taux de mortalité dans les études contrôlées par placebo était de 4,0% chez les patients traités par rispéridone et de 3,1% dans le groupe placebo. Les patients décédés avaient une moyenne d’âge de 86 ans (intervalle 67–100 ans).
Un profil de facteur de risque spécifique pour la mortalité accrue sous Risperidon Orion n’est pas identifiable. Par contre, les motifs de décès étaient habituels pour le groupe d’âge >65 ans: évènements cardiovasculaires et cérébro-vasculaires, tumeurs, infections (par ex. pneumonie) et diabète.

Augmentation des accidents vasculaires cérébraux
Dans les études contrôlées par placebo et menées auprès de patients âgés atteints de démence, l’incidence des accidents vasculaires cérébraux (accidents vasculaires cérébraux et accidents ischémiques transitoires [AIT]), y compris ceux avec issue fatale, a été significativement plus élevée chez les patients traités par Risperidon Orion que chez les patients sous placebo (âge moyen 85 ans; intervalle 73–97 ans).
Les données groupées de six essais contrôlés par placebo menés avec des patients âgés atteints de démence (≥65 ans) ont montré l’apparition d’accidents vasculaires cérébraux (accidents graves et non graves) chez 3,3% (33/989) des patients traités par rispéridone et chez 1,2% (8/693) des patients sous placebo. Le rapport entre le groupe sous rispéridone et le groupe sous placebo (Odds Ratio; intervalle de confiance de 95%) a été de 2,96 (1,33; 7,45), dans le sous-groupe des patients atteints de démence d’origine vasculaire, il était de 5,26 (1,18; 48,11).
Lors de la prescription de Risperidon Orion à des patients âgés atteints de démence, on évaluera soigneusement et individuellement les bénéfices et les risques, notamment les facteurs prédisposant à un accident vasculaire cérébral. La prudence est particulièrement de mise chez les patients atteints de démence qui présentent une hypertension artérielle, des maladies cardio-vasculaires et chez les patients atteints de démence d’origine vasculaire. Le médecin traitant indiquera aux patients ou à leur personnel soignant qu’ils doivent signaler sans attendre tout signe d’éventuel accident vasculaire cérébral tel que faiblesse soudain, insensibilité au visage, aux bras ou aux jambes ainsi que troubles de la parole ou de la vision. On évaluera sans délai toutes les possibilités thérapeutiques, y compris l’interruption du traitement (voir aussi «Effets indésirables»).

Augmentation de la mortalité lors d’administration simultanée de furosémide
Dans les études contrôlées par placebo susmentionnées et menées chez le patient âgé avec démence, une augmentation du taux de mortalité a été observée lors d’un traitement simultané par rispéridone et furosémide (7,3%; âge moyen 89, intervalle 75–97 ans) comparée à un traitement par rispéridone seule (3,1%; âge moyen 84 ans, intervalle 70–96 ans) ou furosémide seul (4,1%; âge moyen 80 ans, intervalle 67–90 ans). L’augmentation du taux de mortalité a été observé dans deux des quatre études cliniques.
Aucun mécanisme pathophysiologique n’a été identifié pouvant expliquer ce résultat. De même, la cause de décès n’était pas uniforme. Toutefois, une prudence est de mise et le rapport bénéfice-risque de cette association doit être pesé avant l’utilisation.
Aucune augmentation du taux de mortalité n’a été observée chez le patient prenant d’autres diurétiques comme traitement concomitant avec rispéridone.
Indépendamment du traitement, une déshydratation était un facteur général de risque pour la mortalité. En conséquence, elle sera soigneusement évitée chez le patient âgé présentant une démence.

Enfants et adolescents
Evaluer scrupuleusement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire Risperidon Orion chez l’enfant et l’adolescent. La nécessité d’une administration de Risperidon Orion doit être perpétuellement réévaluée (voir «Effets indésirables»). Les indications «traitement symptomatique des troubles de la sociabilité, du comportement lié à des réactions d’opposition ou d’autre comportement socialement dérangeant» et «troubles autistiques» ont été étudiées uniquement chez l’enfant de plus de 5 ans. En conséquence, Risperidon Orion ne doit pas être administré pour ces indications aux enfants de moins de 5 ans.
Dans les autres indications, aucune expérience chez les enfants et adolescents de moins de 15 ans n’est disponible.
Chez les enfants et adolescents, les données disponibles reposent sur des études qui couvrent la période d’un an. Ces données montrent que la croissance et le développement des sujets ne sont pas entravés. On ignore cependant les effets sur la croissance et le développement au-delà de la période d’un an. Des examens cliniques réguliers de l’état endocrinien, y compris le contrôle de la taille et du poids, du développement sexuel, d’effets prolactino-dépendants éventuels et des examens sur les symptômes extra-pyramidaux et autres dyskinésies, devraient donc être effectués.
Somnolence: la somnolence a été souvent observée dans des études contrôlées par un placebo sur des enfants autistes. La plupart des cas étaient de degré léger à modéré. Ils ont été surtout observés avec la plus grande fréquence pendant les deux premières semaines de traitement et étaient transitoires, avec une durée moyenne de 16 jours (voir «Effets indésirables»). Les patients dont la somnolence est persistante peuvent profiter d’un changement de schéma posologique (voir «Posologie/Mode d’emploi – Autisme»).

Hypotension orthostatique
En raison de son activité α-lytique, la rispéridone peut entraîner une hypotension (orthostatique), notamment durant le premier ajustement posologique. La prudence s’impose chez les patients atteints d’une maladie cardio-vasculaire confirmée (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, trouble de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie vasculaire cérébrale); dans de tels cas, ajuster la posologie graduellement, comme prescrit (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La survenue d’une hypotension incitera à envisager une réduction de la dose.
Dans les études cliniques, la rispéridone n’a pas été associée avec un allongement de l’intervalle QTc. Après le lancement, on a très rarement signalé un allongement du QT. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit la rispéridone chez les patients atteints d’une maladie cardio-vasculaire et/ou de troubles électrolytiques connus (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou présentant un allongement du QT dans leur anamnèse familiale. La prudence est également de rigueur en association avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir «Interactions»).

Dyskinésie tardive/symptômes extrapyramidaux (EPS)
Les médicaments ayant des propriétés antidopaminergiques ont été impliqués dans l’induction d’une dyskinésie tardive, qui peut se manifester par des mouvements rythmiques involontaires, surtout de la langue et/ou de la face. L’apparition de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque pour les dyskinésies tardives. Si des signes ou symptômes d’une dyskinésie tardive apparaissent, il faut envisager d’arrêter la prise de tous les antipsychotiques.

Maladie de Parkinson
La prudence est recommandée lorsque Risperidon Orion est prescrit au patient ayant une maladie de Parkinson car Risperidon Orion peut provoquer une aggravation de la maladie.

Syndrome malin des neuroleptiques
Dans de rares cas, les antipsychotiques peuvent entraîner un syndrome malin des neuroleptiques, qui se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une dystonie neurovégétative, des troubles de la conscience et une élévation des taux sériques de la créatine phosphokinase. D’autres symptômes peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. Dans un tel cas, arrêter tous les médicaments antipsychotiques, y compris Risperidon Orion.

Hyperglycémie
Dans de très rares cas, une hyperglycémie et l’exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportées pendant le traitement par la rispéridone. Une surveillance appropriée est nécessaire chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque (par ex. surcharge pondérale ou anamnèse familiale positive) de développer un diabète (voir aussi «Effets indésirables»).

Insuffisance rénale et hépatique
Il est recommandé de réduire de moitié les doses initiale et d’entretien chez les patients présentant des troubles des fonctions rénale et hépatique (voir «Posologies spéciales pour le dosage»).

Epilepsie
Les neuroleptiques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène. En conséquence, la prudence est recommandée lors du traitement de patients épileptiques.

Tumeurs prolactinodépendantes
Risperidon Orion doit être utilisé uniquement avec prudence chez les malades présentant une tumeur prolactinodépendante (par ex. prolactinomes hypophysaires) ou une tumeur vraisemblablement prolactinodépendante (par ex. épithéliomas de la glande mammaire).

Prise de poids
Une prise de poids est possible.
Il convient donc d’informer les patients de ne pas absorber des quantités de nourriture excessive en vue de ne pas prendre de poids.

Hypersensibilité aux colorants azoïques
Les comprimés pelliculés de Risperidon Orion à 2 mg et 6 mg sont à utiliser avec prudence chez les patients développant des réactions d’hypersensibilité aux colorants azoïques (E102, E 110), à l’acide acétylsalicylique ou d’autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines.

Phénylcétonurie
Avertir les patients atteints de phénylcétonurie que les comprimés orodispersibles contiennent de l’aspartame (7,5 mg d’aspartame par comprimé orodispersibles à 1 mg; 15 mg d’aspartame par comprimé orodispersibles à 2 mg).

Interactions

Les essais in vitro sur le métabolisme ont révélé que les médicaments qui se lient au CYP 2D6, comme les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques et quelques bêta-bloquants, peuvent inhiber la métabolisation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone. Cette inhibition pourrait entraîner une élévation du taux plasmatique de rispéridone et une baisse de celui de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone. Des résultats cliniques obtenus avec 12 patients ont cependant montré que l’amitriptyline n’inhibe pas le métabolisme de la rispéridone ni celui de la 9-hydroxyrispéridone. L’analyse d’un petit nombre de patients traités simultanément par ces médicaments lors des études cliniques semble indiquer que l’effet clinique reste inchangé.
La rispéridone est un faible inhibiteur du CYP 2D6 in vitro . Par conséquent, il est peu probable que Risperidon Orion puisse diminuer sensiblement la clairance des médicaments métabolisés par cette voie enzymatique.
Les inducteurs enzymatiques utilisés à titre de médication concomitante peuvent accélérer le métabolisme de la rispéridone. La carbamazépine diminue la concentration plasmatique de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Au cours des essais cliniques, les taux plasmatiques de rispéridone et de 9-hydroxyrispéridone étaient 1,7 à 3,7 fois plus bas chez les patients recevant simultanément de la carbamazépine. Des effets semblables sont prévisibles avec d’autres inducteurs des enzymes hépatiques du CYP 3A4. Lors de l’interruption ou de l’instauration d’un traitement par la carbamazépine ou par d’autres inducteurs des enzymes hépatiques du CYP 3A4, il est nécessaire de réévaluer la posologie de Risperidon Orion et, si nécessaire, de l’adapter. Dans un cas isolé, des concentrations sériques toxiques de carbamazépine ont été observées lors d’une comédication avec la carbamazépine.
Risperidon Orion peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes de la dopamine.
La cimétidine, dosée à 400 mg 2 fois par jour, et la ranitidine, dosée à 150 mg 2 fois par jour, ont augmenté l’AUC de la fraction antipsychotique active (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) de 8% et de 20% respectivement, sans toutefois avoir de conséquences cliniques.
Fluoxétine et paroxétine: des essais ont montré que la fluoxétine (20 mg/jour) et la paroxétine (20 mg/jour) augmentent les taux plasmatiques de la rispéridone de 2,5 à 2,8 fois et de 3 à 9 fois respectivement. La fluoxétine n’a pas influencé le taux plasmatique de la 9-hydroxyrispéridone. La paroxétine a fait baisser la concentration de la 9-hydroxyrispéridone de 13% en moyenne. Dans l’ensemble, la concentration plasmatique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone) a été augmentée d’environ 50% par la fluoxétine et la paroxétine. Si la prise de fluoxétine ou de paroxétine est nouvellement instaurée ou interrompue lors d’un traitement par Risperidon Orion, le médecin devra contrôler la posologie de Risperidon Orion. Les effets d’une interruption de traitement par la fluoxétine ou par la paroxétine sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone n’ont pas été étudiés.
L’érythromycine (inhibiteur du CYP 3A4) ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni celle de la fraction antipsychotique active.
Une hypotension cliniquement significative a été observée pendant la phase post-marketing lors de l’utilisation concomitante de la rispéridone et d’antihypertenseurs.
Comme pour les autres antipsychotiques la prudence est recommandée quand la rispéridone est prescrite avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En font partie entre autres les antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, procaïnamide), les antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol), les antidépresseurs tricycliques (par ex. l’amitryptiline), les antidépresseurs tétracycliques (par ex. la maprotiline), quelques antihistaminiques, les autres antipsychotiques, quelques médicaments contre le paludisme (par ex. la quinine et la méfloquine) et les médicaments qui créent un déséquilibre électrolytique (par ex. certains diurétiques). Cette liste est indicative et n’est pas limitative.
Les inhibiteurs de la cholinestérase galantamine et donézépil n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la rispéridone ni sur celle de la fraction antipsychotique active.
Une étude clinique menée auprès de 13 patients a montré que les données pharmacocinétiques du lithium à l’état d’équilibre ne changent pas significativement lorsque le neuroleptique administré simultanément est remplacé par Risperidon Orion dosé à 3 mg 2×/jour.
La tolérance de la rispéridone en association avec le lithium n’a pas été étudiée. Lors d’association de neuroleptiques avec le lithium, des encéphalopathies, des troubles extra-pyramidaux et des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été observés. Dans des études cliniques, des troubles extra-pyramidaux et des hyperkinésies ont été plus souvent rapportés lors d’associations qu’avec le lithium seul.
Risperidon Orion n’a montré aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du valproate dans une étude en groupes parallèles, ni sur celle de la digoxine dans une étude d’interactions menée en cross-over.
Le topiramate a diminué la biodisponibilité de la rispéridone de manière significative, et diminué légèrement celle de la fraction antipsychotique. C’est pourquoi il est peu probable que cette interaction soit cliniquement pertinente.
Clonazépam, gabapentine, lamotrigine, méthylphénidate: sur la base de considérations pharmacocinétiques, une interaction entre ces substances et la rispéridone est improbable. Toutefois, aucune étude en la matière n’a été menée.
Les risques inhérents à l’utilisation de Risperidon Orion en association avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiés systématiquement. En principe, des interactions avec toutes les substances qui agissent sur le système nerveux central sont possibles. La prudence est donc conseillée en cas de médications associées jusqu’à ce que d’autres études soient disponibles.
Concernant l’augmentation de la mortalité chez le patient âgé avec démence recevant simultanément du furosémide, voir «Mises en garde et précautions».

Grossesse/Allaitement

Bien que la rispéridone n’ait montré aucun effet direct sur les fonctions de reproduction en expérimentation animale, des effets indirects, par le biais de la prolactine, ont été observés. Aucun effet tératogène n’a été observé. Aucune étude contrôlée chez la femme enceinte n’est disponible. Risperidon Orion ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Dans la phase de post-marketing, on a observé des symptômes extrapyramidaux réversibles chez les nouveau-nés dont la mère avait utilisé la rispéridone au cours du dernier trimestre de la grossesse.
Les études effectuées chez l’animal ont montré que la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone sont excrétées par le lait. Le passage de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone dans le lait maternel humain a été démontré. Dans un seul cas, 4,3% de la fraction antipsychotique active (par rapport à la dose de la mère) ont été mesurés dans le lait maternel. En conséquence, les mères traitées par la rispéridone ne devraient pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Risperidon Orion peut entraver les activités exigeant de la concentration et une présence intellectuelle. En conséquence, les patients seront avisés d’attendre que leurs réactions individuelles soient évaluées et que leur médecin traitant ait discuté et expliqué cette évaluation avec eux avant de conduire un véhicule ou de manier des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont (fréquence ≥10%): parkinsonisme, céphalées et insomnies.
Ci-après se trouve une liste complète des effets indésirables qui ont été rapportés dans le cadre d’études cliniques et depuis la mise sur le marché. Les termes et fréquences suivantes sont utilisés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1000), très rares (<1/10’000) ainsi que fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables par classe de systèmes d’organes et par fréquence
Fréquents: pneumonie, grippe, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire.
Occasionnels: sinusite, infection virale, infection de l’oreille, amygdalite, cellulite, otite moyenne, infection oculaire, infection localisée, acrodermatite, infection des voies respiratoires, cystite, onychomycose.
Rares: otite moyenne chronique.

Troubles du système sanguin et lymphatique
Occasionnels: anémie, thrombopénie.
Rares: granulocytopénie.
Fréquence inconnue: agranulocytose.

Troubles du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Rares: hypersensibilité aux médicaments.
Fréquence inconnue: réaction anaphylactique.

Troubles endocriniens
Rares: sécrétion inadéquate de l’hormone antidiurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation de l’appétit, baisse de l’appétit.
Occasionnels: anorexie, polydipsie.
Très rares: acidocétose diabétique.
Fréquence inconnue: intoxication à l’eau.

Troubles psychiatriques
Très fréquents: insomnies.
Fréquents: anxiété, agitation, troubles du sommeil.
Occasionnels: état confusionnel, manie, diminution de la libido, indifférence, nervosité.
Rares: anorgasmie, perte d’affectivité.

Troubles du système nerveux
Très fréquents: parkinsonisme², céphalées.
Fréquents: acathisie², vertiges, tremblements², dystonie², somnolence, sédation, léthargie, dyskinésie².
Occasionnels: absence de réponse aux stimuli, perte de conscience, syncope, diminution du degré de conscience, évènement cérébrovasculaire, accident ischémique transitoire, dysarthrie, troubles de l’attention, hypersomnie, vertige postural, troubles de l’équilibre, dyskinésie tardive, trouble de l’élocution, coordination anormale, hypoesthésie.
Rares: syndrome malin des neuroleptiques, coma diabétique, maladie cérébrovasculaire, ischémie cérébrale, troubles de la motricité.

Troubles oculaires
Fréquents: vision floue.
Occasionnels: conjonctivite, hyperémie oculaire, écoulement oculaire, gonflement oculaire, sécheresse oculaire, sécrétion lacrymale accrue, photophobie.
Rares: diminution de l’acuité visuelle, révulsion oculaire, glaucome.

Troubles de l’oreille et de l’oreille interne
Occasionnels: otalgies, acouphènes.

Troubles cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, bloc de branche, fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, palpitations.

Troubles vasculaires
Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique, flush.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Fréquents: dyspnée, épistaxis, toux, nez bouché, douleurs pharyngo-laryngées.
Occasionnels: respiration haletante, pneumonie d’aspiration, congestion pulmonaire, trouble respiratoire, râle pulmonaire, obstruction des voies respiratoires, dysphonie.
Rares: syndrome d’apnée du sommeil, hyperventilation.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: vomissements, diarrhée, constipation, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie, sécheresse buccale, troubles gastriques.
Occasionnels: dysphagie, gastrite, incontinence fécale, fécalome.
Rares: obstruction intestinale, pancréatite, gonflement des lèvres, chéilite.

Troubles hépato-biliaires
Rares: ictère.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: éruption cutanée, érythème.
Occasionnels: angiooedème, lésion cutanée, maladies cutanées, prurit, acné, coloration cutanée, alopécie, dermatite séborrhéique, sécheresse cutanée, hyperkératose.
Rares: pellicules.

Troubles musculosquelettiques (troubles fonctionnels de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os)
Fréquents: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs dans les membres.
Occasionnels: faiblesse musculaire, myalgie, douleurs de la nuque, gonflement articulaire, posture anormale, raideur dans les membres, thoracodynies d’origine musculosquelettique.
Rares: rhabdomyolyse.

Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: énurésie.
Occasionnels: dysurie, incontinence urinaire, pollakiurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnels: aménorrhée, dysfonction sexuelle, dysfonction érectile, troubles de l’éjaculation, galactorrhée, gynécomastie, troubles du cycle menstruel, écoulement vaginal.
Fréquence inconnue: priapisme.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Fréquents: pyrexie, fatigue, oedème périphérique, asthénie, douleurs thoraciques.
Occasionnels: oedème facial, troubles de la démarche, sensation anormale, lourdeur, affection de type grippal, soif, troubles thoraciques, frissons.
Rares: oedème généralisé, hypothermie, syndrome de sevrage médicamenteux, sensation de froid périphérique.

Investigations
Fréquents: élévation de la prolactine sérique¹, prise de poids.
Occasionnels: allongement de l’intervalle QT dans l’électrocardiogramme, électrocardiogramme anormal, hyperglycémie, élévation des transaminases, diminution du nombre de leucocytes, élévation de la température corporelle, élévation du nombre d’éosinophiles, diminution de l’hémoglobine, élévation de la créatine phosphokinase sanguine.
Rares: baisse de la température corporelle.
¹ Une hyperprolactinémie peut dans certains cas provoquer une gynécomastie, des troubles du cycle menstruel, une aménorrhée et une galactorrhée.
² Des troubles extrapyramidaux peuvent apparaître: parkinsonisme (salivation excessive, rigidité musculosquelettique, parkinsonisme, salivation, phénomène de la roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, «masque du visage», rigidité musculaire, akinésie, raideur de la nuque, raideur musculaire, démarche de type parkinsonien et réflexe glabellaire anormal), acathisie (acathisie, agitation, hyperkinésie et syndrome des jambes sans repos), tremblements, dyskinésie (dyskinésie, secousses musculaires, mouvements involontaires, athétose et myoclonies), dystonie.
La dystonie inclut dystonie, crampes musculaires, hypertonie, torticolis spasmodique, contractions musculaires involontaires, raccourcissement musculaire, crampe des paupières, crises oculogyres, paralysie de la langue, crampe du visage, laryngospasme, myotonie, opisthotonus, crampe oropharyngée, pleurothotonus, crampe de la langue et trismus. Les tremblements incluent les tremblements et les tremblements au repos de type parkinsonien. Il faut tenir compte du fait que cela comprend un large spectre de symptômes qui ne sont pas forcément d’origine extrapyramidale.

Surdosage

Les symptômes escomptés sont le résultat d’une amplification des effets pharmacologiques connus et se présenter sous forme d’obnubilation, de sédation, de tachycardie, d’hypotension et de troubles extrapyramidaux. Le surdosage a donné lieu à des cas d’allongement de l’intervalle QT et à des convulsions. Des cas de torsades de pointe ont été rapportés en rapport avec un surdosage simultané de Risperidon Orion et de paroxétine.

Traitement
En cas de surdosage, libérer les voies aériennes et les gardes dégagées, assurer un apport suffisant en oxygène et appliquer une ventilation assistée. Si nécessaire, lavage gastrique (après intubation si le patient est sans connaissance) puis administration de charbon activé et d’un laxatif. Surveillance immédiate du système circulatoire. Contrôle électrocardiographique permanent pour détecter une éventuelle arythmie.
Il n’existe pas d’antidote spécifique à Risperidon Orion. Par conséquent, préparer les mesures adéquates. En cas d’intoxication aiguë, prendre en compte la possibilité d’une polyintoxication. Une hypotension et un collapsus circulatoire doivent être traités par les mesures adéquates, comme une perfusion intraveineuse et/ou des médicaments sympathomimétiques. Administrer un anticholinergique en cas de symptômes extrapyramidaux sévères. Maintenir le patient sous étroite surveillance médicale jusqu’à ce qu’il ait récupéré.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AX08
Risperidon Orion (rispéridone) est un antipsychotique qui fait partie d’une nouvelle classe, les dérivés du benzisoxazole. La rispéridone a une forte affinité pour les récepteurs D-dopaminergiques et 5HT-sérotoninergiques. La rispéridone occupe également les récepteurs α-adrénergiques et, à un moindre degré, les récepteurs H-histaminergiques et α-adrénergiques. La rispéridone ne possède aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien qu’elle soit un puissant antagoniste des récepteurs D, une caractéristique connue pour influencer favorablement les symptômes positifs de la schizophrénie, la rispéridone diminue moins fortement l’activité motrice et provoque moins souvent une catalepsie que les neuroleptiques classiques. En raison de son antagonisme équilibré des systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques centraux, elle risque moins de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux et peut également agir sur les symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Pharmacocinétique

Après administration orale, Risperidon Orion est complètement absorbé et atteint son pic plasmatique en l’espace de 1–2 heures, chez les patients âgés en l’espace de 2–3 heures. La rispéridone peut être prise pendant ou en dehors des repas, car la nourriture ne modifie pas son absorption. La biodisponibilité absolue est de 66% chez les métaboliseurs rapides et de 82% chez les métaboliseurs lents.

Distribution
Risperidon Orion se distribue rapidement dans l’organisme. Son volume apparent de distribution (V) varie entre 1 et 2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine, glycoprotéine acide α) de la rispéridone s’élève à 88%, et celle de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, à 77%.
Chez la plupart des patients, la rispéridone atteint son état d’équilibre en un jour, la 9-hydroxyrispéridone en 4–5 jours. Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont proportionnelles à la dose tant qu’elles sont dans la marge thérapeutique.

Métabolisme
La rispéridone est essentiellement métabolisée dans le foie par le CYP 2D6. Elle est convertie principalement en 9-hydroxyrispéridone, métabolite exerçant une action pharmacologique comparable à celle de la rispéridone. La rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone forment ensemble la fraction antipsychotique active.
Le CYP 2D6 présente un polymorphisme génétique (débrisoquine/dextrométhorphane). La transformation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone est rapide chez les métaboliseurs rapides et lente chez les métaboliseurs lents. C’est pourquoi, chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de rispéridone sont plus bas et ceux de 9-hydroxyrispéridone plus élevés que chez les métaboliseurs lents. Comme la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone possèdent à peu près la même puissance antipsychotique, c’est la somme de leurs concentrations qui est déterminante. C’est pourquoi aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents.
La voie de métabolisation par N-désalkylation est moins importante et s’effectue probablement par le CYP3A4.

Elimination
Après administration orale, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie de 3 heures. Les demi-vies d’élimination (t) de la 9-hydroxyrispéridone et de la fraction antipsychotique active sont de 24 heures, de 34 heures chez les patients âgés.
Après l’administration d’une dose unique, 70% sont excrétés par voie rénale et 14% par les fèces en l’espace d’une semaine. 35–45% de la dose sont retrouvés dans l’urine sous forme de rispéridone ou de 9-hydroxy-rispéridone. Le reste est constitué de métabolites inactifs.

Cinétique pour certains groupes de patients
Après administration d’une dose unique à des patients âgés et à des insuffisants rénaux, une élévation des taux plasmatiques de la fraction antipsychotique active a été observée (AUC et Cenviron 2 à 2,5 fois plus élevés) et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique de 30% chez le patient âgé et de 60% chez le patient insuffisant rénal ont été mesurées (cf. «Posologies spéciales pour le dosage»).
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, un plus faible taux de liaison aux protéines plasmatiques a été observé pour Risperidon Orion.
Bien que les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient dans les normes chez les patients avec une insuffisance hépatique, la fraction libre moyenne de la rispéridone dans le plasma était augmentée d’environ 35%.
La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxyrispéridone et de la fraction antipsychotique active est similaire chez les enfants et les adultes.
Aucune donnée n’est disponible sur la bioéquivalence de Risperidon ODT Orion comprimés orodispersibles et Risperidon Orion comprimés pelliculés.

Données précliniques

Lors d’études de toxicité avec administration réitérée chez le rat et le chien, les effets observés étaient principalement de nature pharmacologique, comme sédation et effets induits par la prolactine sur les glandes mammaires et sur les organes génitaux.
Mutagénicité: La rispéridone n’était pas génotoxique dans les tests standards.
Carcinogenèse: Une incidence augmentée d’adénomes hypophysaires (souris), des adénomes pancréatiques (rat) et des adénocarcinomes des glandes mammaires (dans les deux espèces) ont été observés dans des études sur la carcinogenèse avec le rat et la souris après administration orale. Ces tumeurs peuvent être en rapport avec une augmentation du taux de prolactine et sont considérées comme cliniquement non pertinentes.
Toxicité sur la reproduction: Bien que la rispéridone n’ait pas eu d’effets directs sur les fonctions de reproduction en expérimentation animale, des effets indirects, médiés par la prolactine, ont été observés.
La rispéridone n’a pas montré d’effet tératogène chez le rat ni le lapin.
Chez le rat, des effets négatifs sur le comportement lors de l’accouplement, le poids à la naissance et la survie des descendants ont été observés. Les troubles du comportement chez les descendants n’ont pas été étudiés.

Remarques particulières

Observer la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver Risperidon Orion comprimés pelliculés à l’abri de la lumière et de l’humidité, à température ambiante (15–30 °C).
Conserver Risperidon ODT Orion comprimés orodispersibles à température ambiante (15–30 °C).
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59102, 59095 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Septembre 2009.