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Composition

Principe actif: Metformini hydrochloridum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Les comprimés pelliculés sont sécables.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients présentant un excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l’activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine - 1 A Pharma peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou de l’insuline.
Comme complément à la thérapie à l’insuline en cas de diabète de type 1, notamment en présence d’une résistance à l’insuline secondaire, lorsqu’un traitement par l’insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis d’augmenter les doses progressivement en fonction de la glycémie.
Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2–3 prises individuelles, administrées pendant les repas avec un peu d’eau sans croquer les comprimés. Metformine - 1 A Pharma 500 mg/850 mg/1000 mg peut être divisé en deux afin de faciliter dans certaines conditions la prise du médicament. Une augmentation progressive de la dose au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.
L’utilisation de ce médicament ne dispense pas du régime hypocalorique et hypoglucidique et de l’activité physique.

Diabète de type 2
La thérapie devrait commencer avec 500–1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5–7 jours jusqu’au contrôle optimal de la glycémie (dose maximale par jour: 3 g). La dose d’entretien moyenne est de 1,5–2,0 g/jour, la dose journalière optimale étant de 2 g. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles matin, midi et soir.
Pendant l’adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir de base pour déterminer la réponse. L’objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.
En remplacement d’un autre antidiabétique oral, il n’est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Dans le cas d’un traitement préalable par une sulfonylurée à longue demi-vie d’élimination, le patient doit être surveillé étroitement en raisons du risque d’hypoglycémie.

Association avec des sulfonylurées, glinides et glitazones
La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster en fonction de la glycémie ou de l’hémoglobine glycosylée (HbA) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d’un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.

Association avec de l’insuline
La metformine et l’insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de la metformine peut être complétée par une dose d’insuline administrée le soir (p.ex. insuline intermédiaire).

Diabète de type 1
Au début du traitement par association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est associée en cas de diabète de type 1, elle est administrée à la dose initiale usuelle de 500–1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités. Simultanément, l’insuline est réduite de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si la dose d’insuline dépasse 40 unités par jour, il est préférable d’hospitaliser le malade pour réaliser l’association. L’insuline sera réduite le premier jour de 30 à 50%; les résultats des analyses de laboratoire obtenus guideront ensuite la diminution progressive ultérieure des doses d’insuline.

Instructions spéciales pour le dosage
Metformine - 1 A Pharma doit être utilisé uniquement en cas de fonction rénale normale (cf. «Contre-indications»). En cas d’insuffisance rénale (créatinine clairance <60 ml/min), le risque d’acidose lactique est majoré.

Patients âgés
Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie
L’administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des expériences ne sont à disposition que pour des doses allant jusqu’à 2 g par jour et pour une durée de traitement allant jusqu’à 4 mois. Metformine - 1 A Pharma ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale est 500 ou 850 mg.

Contre-indications

Hypersensibilité à la metformine ou à un des excipients;
acidocétose diabétique, coma et précoma diabétiques;
troubles de la fonction rénale ou insuffisance rénale (créatinine clairance <60 ml/min);
pathologies aiguës comportant un risque d’altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. infections urinaires, fièvre importante, états hypoxiques sévères (choc, septicémie);
explorations intravasculaires par produits de contraste iodés (urographie intraveineuse, angiographie, etc.): en règle générale, à éviter chez le diabétique. En cas de nécessité, interrompre temporairement le traitement par Metformine - 1 A Pharma (cf. «Mises en garde et précautions»). L’angiographie à la fluorescéine ne nécessite pas l’arrêt du traitement;
affections aiguës ou chroniques susceptibles d’entraîner une hypoxie tissulaire tels que insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc;
insuffisance hépatique;
intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme;
grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

L’acidose lactique est une complication métabolique rare (3 cas pour 100’000 années-patient) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l’absence de traitement précoce et peut survenir en cas d’accumulation de metformine. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être la cause d’une accumulation de metformine.
Les cas rapportés d’acidose lactique sous metformine sont survenus principalement chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère. L’incidence de l’acidose lactique peut et doit être réduite par une surveillance régulière des facteurs de risque, même indépendants de la metformine, tels qu’un diabète mal équilibré, une acidocétose, un jeûne prolongé, l’éthylisme, une insuffisance hépatique ainsi que tout état d’hypoxie.
Les signes précurseurs ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d’une fréquence respiratoire élevée et d’une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l’attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes de l’acidose lactique.
L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie puis un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
Devant toute suspicion d’acidose lactique, il convient d’arrêter le traitement par la metformine et d’hospitaliser immédiatement le malade. L’hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).

Fonction rénale (cf. «Contre-indications»)
La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers
– une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
– selon le jugement du médecin si les valeurs de la clairance de la créatinine sont à la limite inférieure de la normale, particulièrement chez le sujet âgé pour lequel la survenue d’une insuffisance rénale est souvent asymptomatique.
Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer suite à la présence de facteurs prédisposants, ou suite à la prise de traitements concomitants (p.ex. au début d’un traitement antihypertenseur avec des diurétiques ou antirhumatismaux non stéroïdes).

Produits de contraste iodés
L’application intra-vasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiographiques (urographie intraveineuse, angiographie, etc.) pouvant entraîner une défaillance rénale, le traitement par la metformine doit être suspendu avant ou au moment de l’exploration pour être réinstauré au plus tôt 48 heures après l’exploration et ce après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Interventions chirurgicales
Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine peut être réinstauré au plus tôt 48 heures après l’intervention et seulement après réinstauration de l’alimentation par voie orale et à condition que la fonction rénale soit normale.

Autres précautions
Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients présentant un excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
Une diminution de l’absorption de vitamine Bliée à une réduction des taux sanguins de vitamine B, a été constatée lors d’un traitement à long terme par la metformine (cf. «Effets indésirables»).
Lors d’interventions chirurgicales ou d’autres causes d’une décompression du diabète, l’administration d’insuline devrait être envisagée.
La metformine seule n’entraîne pas d’hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l’insuline, aux sulfonylurées ou à d’autres substances hypoglycémiantes.

Interactions

Lors de l’administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine - 1 A Pharma, ainsi que de l’arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine - 1 A Pharma, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.

Interactions influençant l’effet de Metformine - 1 A Pharma
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l’acide nicotinique, les antagonistes calciques, l’isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l’effet hypoglycémiant
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cde 22%, AUC de 15%) sans provoquer une modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cde 20%, AUC de 9–20%) via une augmentation de l’absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cde la metformine de 60% et l’AUC de 40%. La demi-vie d’élimination de la metformine n’est pas influencée. D’autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d’entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l’ECA peuvent abaisser la glycémie.
La glycémie peut être réduite également par des bêtabloquants, ces interactions étant alors nettement moins grandes pour les bêtabloquants cardio-sélectifs (β-sélectifs) que pour les bêtabloquants non cardio-sélectifs.
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la MAO et d’antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l’effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de la metformine allant jusqu’au coma hypoglycémique.

Renforcement ou réduction de l’effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou abaisser l’effet de la metformine.
Un contrôle de la glycémie perturbé (y compris hyper- ou hypoglycémie) a été observé lors de l’administration simultanée de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d’une éventuelle insuffisance rénale, liée à la prise de diurétiques (particulièrement de diurétiques de l’anse). En outre, les diurétiques peuvent provoquer un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d’une acidose lactique voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
Alcool: le risque d’acidose est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou en présence de dénutrition ou d’insuffisance hépatique.

Interactions interférant sur l’effet des autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cde 33%, AUC de 12%) et la demi-vie terminale est réduite de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
L’effet de phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d’interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l’ibuprofène ou le propranolol n’ont révélé aucun effet clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions
Sous l’influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d’une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

La metformine ne doit pas être administrée pendant la grossesse. Les études sur l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet toxique de la metformine sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement postnatal. Sur un nombre limité de cas, aucune malformation n’a été observée chez l’être humain. Des données épidémiologiques ne sont cependant pas disponibles. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire.
Chez les femmes prévoyant une grossesse ainsi qu’au cours d’une grossesse, le diabète ne devrait pas être traité par la metformine, mais la glycémie devrait être abaissée, autant que possible, à des valeurs physiologiques par de l’insuline.

Allaitement
Il n’est pas établi si la metformine passe dans le lait maternel de la femme. De faibles quantités de metformine sont retrouvées dans le lait des rates. La metformine est contre-indiquée pendant la période d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Administrée en monothérapie, la metformine n’entraîne pas d’hypoglycémie et n’a donc pas d’effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l’effet de celle-ci sur la concentration, si la metformine est associée à d’autres antidiabétiques.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l’administration de Metformine - 1 A Pharma sont énumérés ci-dessous. Type et gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10–16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare/cas isolés: <0,01%.

Troubles du système sanguin et lymphatique
Des cas isolés de leucopénie; de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
Très rare: concentration sanguine de la vitamine Bdiminuée.

Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rare: acidose lactique (incidence 3 cas/100’000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).

Système nerveux
Fréquents: sensation de goût métallique (3%).

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5–15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit.
Ces symptômes surviennent généralement au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.

Troubles hépatiques et bilaires
Des cas isolés: valeurs anormales des tests fonctionnels hépatiques, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l’arrêt du traitement avec la metformine).

Troubles au niveau de la peau et des tissus sous-cutanés
Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.

Surdosage

Même lors de l’administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu’à 85 g), aucune hypoglycémie n’a été observée, en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L’acidose lactique est une urgence médicale et requiert l’hospitalisation du patient (cf. «Mises en garde et précautions»). L’hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BA02
La metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides. L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l’insulino-résistance au niveau hépatique et musculaire. En présence d’insuline, elle réduit aussi bien le taux de glycémie basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et n’entraîne pas d’hypoglycémie en monothérapie.

L’effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes
La production hépatique de glucose est largement responsable de l’hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique du glucose activée par le phénomène d’insulino-résistance, en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse. Elle s’oppose ainsi également à l’action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie à jeun.

Au niveau musculaire
Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l’hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline en stimulant l’activité tyrosine-kinase du récepteur d’insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie postprandiale.

Au niveau intestinal
La metformine ralentit l’absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.

Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le HDL-cholestérol.
Par ailleurs, elle semble être dotée de propriétés fibrinolytiques.

Efficacité clinique
L’étude prospective, randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients avec un excès pondéral, le traitement par la metformine (après l’échec de mesures diététiques) a réduit le risque de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29,8 événements/1000 années-patient ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43,3 événements/1000 années-patient, p= 0,002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou de l’insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40,1 événements/1000 années-patient). Comparée aux sulfonylurées ou à l’insuline, la metformine était donc plus efficace (p= 0,003). De plus, chez les diabétiques de type 2 avec excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a réduit le risque relatif d’infarctus du myocarde (de 39%), d’infarctus du myocarde mortels (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
Pédiatrie: la sécurité d’emploi et l’efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10–16 ans. Le taux de la glycémie à jeun a diminué de –2,4 mmol/l (–42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p <0,001). Les taux d’HbAmoyens étaient significativement plus bas pour la metformine que pour le placebo (7,5 vs. 8,6%, p <0,001). La metformine n’a montré aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes traités par la metformine.

Diabète de type 1
En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l’utilisation de metformine en complément à la thérapie par insuline. Des études cliniques contrôlées pour l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne sont pas disponibles.

Pharmacocinétique

Après administration par voie orale, la metformine présente un Tde 2,5 h. Son absorption est achevée en 6 heures, suggérant que l’absorption intervient principalement dans la partie supérieure de l’appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue après administration d’une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d’environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d’une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cn’augmente pas proportionnellement à la dose administrée (augmentation sous-proportionnelle), en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cobservées n’ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit l’absorption de la metformine. Après administration d’une dose de 850 mg et la prise de nourriture, on a noté une diminution de la Cde 40%, une diminution de 25% de l’AUC, un Tprolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
Il n’est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.

Métabolisme
La metformine n’est pas métabolisée chez l’être humain.

Elimination
La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine. L’élimination intervient principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6,5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17,6 heures.
Chez le sujet ayant une fonction rénale normale, la metformine ne s’accumule pas dans l’organisme à la posologie usuelle recommandée (1500–2000 mg).

Cinétique en situation clinique particulière
En cas d’atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d’élimination prolongée, avec un risque d’accumulation.

Pédiatrie
Des données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Des données issues d’études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction n’ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l’application chez l’homme.

Toxicité de reproduction
La metformine n’a aucune influence sur la fertilité, ne montre pas d’effet tératogène et n’influence pas le développement du nouveau-né.

Mutagénicité
Tous les résultats de tests (test d’Ames, test de mutation génétique, test d’aberrations chromosomiques, test micro-nucléique) ont montré que la metformine n’a pas d’effet mutagène ou clastogène.

Carcinogénicité
La metformine n’est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu’à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).

Remarques particulières

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «Exp».

Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament hors de la portée des enfants et à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

59129 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

1 A Pharma SARL, succursale Steinhausen.

Domicile
6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Avril 2010.