CompositionPrincipes actifs
Brinzolamide, timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipients
Chlorure de benzalkonium (0,1 mg/ml), édétate de sodium, chlorure de sodium, tyloxapol, mannitol, carbomère 974P, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.
Indications/Possibilités d’emploiRéduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire, et chez lesquels une monothérapie ne produit pas de réduction suffisante de la PIO.
Posologie/Mode d’emploiUtilisation chez les adultes, y compris les patients âgés
La posologie est d'une goutte d'Azarga deux fois par jour, à instiller dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil ou des yeux atteint(s).
En cas d'oubli d'une instillation, le traitement sera poursuivi par l'instillation de la dose suivante à l'heure prévue. La posologie ne doit pas excéder une goutte deux fois par jour dans l'œil (les yeux) atteint(s).
Après avoir administré les gouttes, il est recommandé de réduire l'écoulement via le canal lacrymal en exerçant une légère compression ou en fermant doucement les paupières afin de minimiser la résorption des principes actifs par les muqueuses nasopharyngées et les effets indésirables systémiques qui en découlent. Lors de l'instauration d'Azarga en remplacement d'un autre médicament ophtalmique antiglaucomateux, ce médicament doit être arrêté et le traitement par Azarga débuté le lendemain.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été effectuée avec Azarga ou le collyre de timolol 5 mg/ml chez les patients insuffisants hépatiques.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été effectuée avec Azarga ou le collyre de timolol 5 mg/ml chez les patients insuffisants rénaux.
Le brinzolamide n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou présentant une acidose hyperchlorémique. Le brinzolamide et son principal métabolite étant excrétés en majorité par les reins, Azarga est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
L'efficacité et l'innocuité d'Azarga, suspension ophtalmique, n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents. Tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles, l'utilisation d'Azarga, suspension ophtalmique, n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Voie ophtalmique.
Bien agiter le flacon avant l'emploi.
Lorsque plusieurs médicaments ophtalmiques sont administrés simultanément, les instillations doivent être espacées d'au moins 5 minutes.
Pour éviter toute contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, ne pas mettre l'embout compte-gouttes en contact avec les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces.
Bien refermer le flacon après l'emploi.
Contre-indications·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants
·Asthme bronchique, antécédents d'asthme bronchique ou maladie pulmonaire chronique obstructive sévère
·bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc atrio-ventriculaire de second ou de troisième degré
·insuffisance cardiaque décompensée ou choc cardiogénique
·rhinite allergique sévère et hyperréactivité bronchique
·hypersensibilité aux autres bêta-bloquants
·acidose hyperchlorémique (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
·trouble sévère de la fonction rénale
·hypersensibilité aux sulfamides (voir «Mises en garde et précautions»)
Mises en garde et précautionsComme d'autres principes actifs employés topiquement en ophtalmologie, le brinzolamide et le timolol sont absorbés systémiquement. La résorption systémique peut être réduite par la fermeture du canal lacrymal (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le timolol peut ainsi provoquer les mêmes effets secondaires que les bêtabloquants administrés systémiquement.
Une insuffisance cardiaque doit être suffisamment contrôlée avant de démarrer le traitement par le timolol.
Azarga contient du brinzolamide, un sulfonamide qui se résorbe systémiquement également en cas d'administration topique. C'est pourquoi les effets secondaires typiques des sulfonamides administrés systémiquement peuvent également se manifester en cas d'utilisation topique. Des réactions d'hypersensibilité qui ont été signalées en relation avec des dérivés de sulfonamides peuvent également survenir chez des patients qui reçoivent Azarga. Ces réactions d'hypersensibilité incluent, entre autres, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET). Les patients doivent être informés des signes et symptômes correspondants au moment de la prescription et ils doivent par ailleurs faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler d'éventuelles réactions cutanées. En cas d'apparition de symptômes sévères ou de réactions d'hypersensibilité, le traitement avec cette préparation doit être immédiatement interrompu.
La prise simultanée d'un médicament oral inhibiteur de l'anhydrase carbonique et d'Azarga peut renforcer l'effet systémique connu des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. L'administration simultanée d'Azarga et d'inhibiteurs des anhydrases carboniques par voie orale n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Patients souffrant de troubles cardiovasculaires
Chez les patients souffrant de maladies cardiaques telles qu'une maladie coronarienne, un angor de Prinzmetal ou une insuffisance cardiaque, ou en cas de pression artérielle basse, le rapport bénéfice/risque d'un traitement aux bêtabloquants doit être soigneusement considéré et un traitement avec d'autres principes actifs doit être envisagé.
Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires doivent faire l'objet d'un suivi minutieux pour détecter toute aggravation de leur état ou l'apparition d'effets secondaires.
Les bêtabloquants peuvent aggraver un angor de Prinzmetal, des troubles de l'irrigation centrale ou périphérique ou une hypotension artérielle.
Les patients souffrant de troubles sévères de l'irrigation sanguine périphérique (par ex. formes sévères du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec précaution.
Patients souffrant de troubles de l'appareil respiratoire
Après administration de timolol, des cas de réactions cardiaques et respiratoires allant jusqu'à la mort suite à des bronchospasmes et, plus rarement, des arrêts cardiaques d'issue fatale ont été rapportés chez des patients asthmatiques.
Patients souffrant d'hypoglycémie/diabète
Les bêtabloquants doivent être utilisés avec précaution chez les patients tendant à développer des hypoglycémies spontanées ou les patients atteints de diabète instable, les bêtabloquants pouvant masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aigüe.
Patients souffrant d'hyperthyroïdie
Les bêtabloquants peuvent masquer les signes d'une hyperthyroïdie.
Faiblesse musculaire
Les bêtabloquants peuvent renforcer les faiblesses musculaires des patients atteints de myasthénie (diplopie, ptose, faiblesse musculaire générale).
Réactions anaphylactiques
Les patients suivant une thérapie par bêtabloquants et souffrant d'atopie connue ou d'antécédents de réactions anaphylactiques sévères en cas d'exposition répétée peuvent réagir plus fortement à l'exposition à divers allergènes et ne plus réagir aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Les collyres contenant des bêtabloquants peuvent inhiber les agonistes bêta (par ex. adrénaline). En cas d'opération, l'anesthésiste doit être informé que le patient utilise du timolol.
Traitement concomitant
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés si Azarga est administré à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. L'utilisation de deux bêtabloquants locaux ou de deux inhibiteurs locaux de l'anhydrase carbonique est déconseillée.
Effets oculaires
On ne dispose que d'une expérience limitée du traitement par Azarga chez des patients atteints d'un glaucome pseudo-exfoliatif ou d'un glaucome pigmentaire.
Azarga n'a pas été étudié chez des patients présentant un glaucome à angle fermé.
Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéenne n'a pas été étudié chez les patients dont la cornée est fragilisée (notamment chez ceux qui possèdent un nombre réduit de cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n'ont pas été étudiés; aussi est-il recommandé de surveiller attentivement ces patients lors d'un traitement par brinzolamide, étant donné que les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent affecter l'hydratation cornéenne, pouvant provoquer une décompensation cornéenne et un œdème et que le port de lentilles de contact augmente le risque de lésion cornéenne. Une surveillance attentive est recommandée chez les patients dont la cornée est fragilisée, par ex. les patients diabétiques ou présentant des dystrophies cornéennes.
Sous traitement par des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent restreindre les capacités à réaliser des activités nécessitant de l'attention et/ou de la coordination physique. Azarga est absorbé par voie systémique. Ces nuisances peuvent donc également apparaître après une utilisation topique.
Remarques à l'attention des porteurs de lentilles de contact
Azarga contient du chlorure de benzalkonium, une substance qui peut provoquer une irritation et dont on sait qu'elle teinte les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit donc être évité. Il doit être indiqué aux patients de retirer leurs lentilles de contact avant l'instillation d'Azarga et d'attendre 15 minutes après l'instillation avant de remettre leurs lentilles.
Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer des irritations des yeux, des symptômes du syndrome de l'œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sécheresse oculaire et chez les patients présentant une cornée endommagée.
Azarga contient du chlorure de benzalkonium; son utilisation fréquente ou prolongée doit donc s'accompagner d'une surveillance étroite des patients.
InteractionsAucune étude d'interactions avec Azarga n'a été effectuée.
Les interactions suivantes avec Azarga sont attendues en raison des interactions possibles avec les mono-composants:
Azarga contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, qui est également absorbé par voie systémique après une application locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été constatés lors de l'utilisation orale d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Le risque d'interactions correspondantes (par ex. avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des salicylates) doit donc être pris en compte chez les patients recevant Azarga.
Dans des études cliniques, la suspension ophtalmique Azopt (brinzolamide) a été utilisée parallèlement à un collyre contenant du timolol, sans que cela ne déclenche des signes d'interactions indésirables. Aucune étude n'a porté sur l'interaction éventuelle entre le brinzolamide, utilisé comme traitement antiglaucomateux concomitant sous forme de suspension ophtalmique, et des myotiques ou des agonistes d'adrénorécepteurs.
Les iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme du brinzolamide sont en premier lieu le CYP3A4 ainsi que les isoenzymes CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est donc probable que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine inhibent le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. La prudence est de mise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4. L'accumulation de brinzolamide est cependant improbable, l'élimination s'effectuant principalement par voie rénale. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
Des effets supplémentaires pouvant provoquer hypotension et/ou bradycardie marquée sont possibles quand des collyres contenant du timolol sont utilisés en même temps que des inhibiteurs calciques oraux, la guanéthidine ou des bêtabloquants, des anti-arythmiques, de la digitaline ou des parasympathomimétiques.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors d'un arrêt brusque de la clonidine peut être majorée par la prise de bêta-bloquants.
Des majorations de l'effet de bêta-bloquants systémiques (par ex. réduction de la fréquence cardiaque) ont été rapportées dans des cas où le timolol était associé à des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, cimétidine).
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent aussi masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation simultanée d'adrénaline (épinéphrine) et de bêtabloquants par voie oculaire peut provoquer une mydriase occasionnelle.
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune étude suffisante et bien contrôlée n'a été réalisée avec des femmes enceintes en ce qui concerne l'utilisation d'Azarga ou des différents composants.
Les études sur les animaux réalisées avec le brinzolamide ont révélé un effet toxique sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin avec du timolol n'ont montré aucune malformation (voir «Données précliniques»).
Les études épidémiologiques ne montrent aucune malformation, mais indiquent un risque de ralentissement de la croissance intra-utérine si des bêtabloquants sont administrés par voie orale. En outre, des signes cliniques et symptômes d'un blocage bêta ont été observés chez les nouveau-nés (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) quand des bêtabloquants administrés par voie systémique sont utilisés jusqu'à l'accouchement.
Les données sur un nombre limité de femmes enceintes exposées ne permettent pas de conclure à l'existence d'effets secondaires du timolol en collyre sur la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né, mais une bradycardie avec arythmie du fœtus a été rapportée dans le cas d'une femme traitée au collyre avec du timolol. Jusqu'à aujourd'hui, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible sur ce sujet.
Azarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas d'utilisation d'Azarga pendant la grossesse jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours.
Allaitement
On ignore si le brinzolamide passe dans le lait maternel humain.
Après administration orale de brinzolamide marqué au 14C à des rates qui allaitent, de la radioactivité a été retrouvée dans le lait maternel à des concentrations inférieures aux concentrations sanguines et plasmatiques. Le timolol est excrété dans le lait maternel après avoir été appliqué localement sur l'œil. Les bêta-bloquants oraux ont le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères chez les nourrissons. Aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, la quantité calculée de timolol serait trop faible pour provoquer des symptômes cliniquement significatifs d'un effet bêta-bloquant chez l'enfant allaité.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de renoncer au traitement par Azarga en tenant compte aussi bien du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude des effets de l'application topique oculaire d'Azarga sur la fertilité humaine n'a été réalisée. Dans une étude sur la fertilité menée chez le rat, aucun effet néfaste du brinzolamide sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles et femelles.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesComme avec tout collyre, une vision floue passagère ou d'autres troubles visuels peuvent diminuer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le patient dont la vision se trouble lors de l'instillation doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent restreindre les capacités à réaliser des activités nécessitant l'attention et/ou une coordination physique (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Dans deux études cliniques de 6 et 12 mois qui incluaient 394 patients traités par Azarga, l'effet secondaire le plus fréquemment rapporté (3,6%) était une vision floue passagère d'une durée de quelques secondes à quelques minutes lors de l'instillation.
Résumé des effets secondaires
Les effets secondaires ci-dessous sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: diminution de la numération des leucocytes.
Affections psychiatriques
Occasionnels: insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: dysgueusie.
Affections oculaires
Fréquents: kératite ponctuée, vision trouble, douleurs oculaires, irritations oculaires.
Occasionnels: kératite, sécheresse oculaire, prurit oculaire, sensation de corps étrangers, écoulement oculaire, hyperémie oculaire, blépharite, conjonctivite allergique, troubles de l'épithélium cornéen, hyperémie conjonctivale, asthénopie, prurit des paupières, blépharite allergique, défauts visibles de la cornée suite à une coloration vitale.
Rares: érosion cornéenne, phénomène de Tyndall dans la chambre antérieure, photophobie, augmentation du flux lacrymal, hyperémie sclérale, croûtes aux paupières, érythème de la paupière.
Affections cardiaques
Fréquents: diminution de la fréquence cardiaque.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux.
Rares: douleurs oropharyngées, rhinorrhée.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: sang dans l'urine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: amincissement des cheveux, lichen plan.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: gêne.
Effets indésirables après la mise sur le marché
D'autres effets secondaires constatés après la mise sur le marché et pouvant apparaître en cas d'utilisation d'Azarga ont été observés (la fréquence de l'apparition ne peut pas être déterminée):
Affections du système immunitaire: choc anaphylactique, hypersensibilité.
Affections cardiaques: palpitations.
Affections de l'oreille et du labyrinthe: acouphènes.
Affections psychiatriques: hallucinations, dépression.
Affections du système nerveux: vertiges, céphalées, paresthésies.
Affections oculaires: allergie oculaire, œdème de la paupière, troubles de la vision, conjonctivite.
Affections vasculaires: augmentation de la tension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: asthme, dyspnée, épistaxis.
Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, bouche sèche, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, érythème, rash, prurit, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: douleurs dans la poitrine, fatigue.
Description de certains effets secondaires
La dysgueusie (goût amer ou inhabituel après l'instillation) a été l'effet secondaire systémique le plus fréquent signalé en relation avec l'administration d'Azarga durant les études cliniques. Il est probablement dû à l'écoulement du collyre dans le rhinopharynx par le canal nasolacrymal. L'occlusion nasolacrymale ou la lente fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Azarga contient un sulfamide inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui est absorbé par voie systémique. Des effets gastro-intestinaux, neurologiques, hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés à l'administration systémique d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Les mêmes effets indésirables des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique observés après une prise orale peuvent également survenir après l'administration locale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
En cas de surdosage avec Azarga, suspension ophtalmique, on administrera un traitement symptomatique et de soutien. Un déséquilibre hydro-électrolytique, le développement d'un état d'acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés. Des études ont montré que le timolol est difficilement dialysable.
En cas de prise orale par erreur, un surdosage peut entraîner un blocage bêta avec une bradycardie, une chute de tension, un arrêt cardiaque et des bronchospasmes.
Propriétés/EffetsCode ATC
S01ED51
Mécanisme d'action
Azarga contient deux principes actifs: le brinzolamide et le maléate de timolol. Ces deux composants font baisser la pression intraoculaire (PIO) élevée, en premier lieu en réduisant la sécrétion des humeurs aqueuses, mais de différentes façons. L'effet combiné de ces deux principes actifs produit une baisse de la PIO plus prononcée que les effets individuels des deux composants.
Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrase carbonique II (AC-II), l'isoenzyme prédominante dans l'œil. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonate, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d'eau.
Le timolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs adrénergiques qui ne possède ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant des membranes. Des études tonographiques et fluorométriques chez l'être humain suggèrent que son action est principalement liée à la baisse de la production d'humeur aqueuse et à une légère augmentation de son écoulement.
Pharmacodynamique
Aucune information disponible.
Efficacité clinique
Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 8 à 9 mmHg. Azarga s'est avéré non inférieur au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne, et ce à tous les temps de l'étude.
Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous Azarga instillé 2× par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus que sous brinzolamide 10 mg/ml et 2 mmHg de plus que sous timolol 5 mg/ml, également administrés 2× par jour. Un abaissement statistiquement significatif de la PIO moyenne par rapport au brinzolamide et au timolol a été observé à tous les temps de l'étude.
Dans trois études cliniques, la gêne oculaire après instillation d'Azarga était significativement plus faible que sous dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre avant le début de l'administration d'Azarga, suspension ophtalmique. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml), les Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
Distribution
Le brinzolamide se lie à raison d'environ 60% aux protéines plasmatiques. Le brinzolamide est distribué préférentiellement dans les érythrocytes en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et, dans une moindre mesure, pour l'AC-I. Son métabolite actif, le Ndéséthyl, s'accumule aussi dans les érythrocytes et se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour l'AC érythrocytaire et tissulaire conduit à de très faibles concentrations plasmatiques.
Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après l'administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après l'administration d'Azarga.
Métabolisme
La dégradation métabolique du brinzolamide implique une Ndésalkylation, une Odésalkylation et une oxydation de sa chaîne Npropyl. Chez l'être humain, le principal métabolite du brinzolamide est le Ndéséthyl brinzolamide, qui se lie également à l'AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les érythrocytes.
Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 et au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).
Chez l'être humain, le timolol est métabolisé selon deux voies. La première conduit à l'ajout d'une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde, à l'ajout d'une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et d'une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. L'hydroxylation du groupe méthyle terminal du groupe butyle-t en un alcool est une voie métabolique secondaire chez l'être humain. Le timolol est métabolisé essentiellement dans le foie par l'isoenzyme CYP2D6. Le timolol n'est pas métabolisé dans l'œil.
Élimination
Le brinzolamide est éliminé principalement par excrétion rénale (env. 60%). Environ 20% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide ainsi que des traces (< 1%) de métabolites de N-desméthoxypropile et de Odesméthyle sont détectables dans l'urine.
Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée; le reste est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique du timolol après administration d'Azarga est de 4,8 heures.
Données précliniquesLes données précliniques sur le brinzolamide et le timolol issues des études conventionnelles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et sur les irritations oculaires locales n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec Azarga (brinzolamide et timolol).
Toxicité sur la reproduction
Brinzolamide
Des études de toxicité sur le développement chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (61 fois la dose humaine ophtalmique maximale recommandée (MROHD) sur la base de la surface corporelle) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal malgré des signes importants de toxicité chez la mère. Une mortalité, un amaigrissement, l'absence de vidange des intestins et des avortements chez les mères ont été constatés à la dose de 6 mg/kg/jour. Dans les études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat, une légère réduction de l'ossification du crâne et des barres sternales des fœtus de mères ayant reçu du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (91 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) a été observée. Ces résultats ont été obtenus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec réduction de la prise de poids des mères et diminution des poids fœtaux.
Dans une étude périnatale/post-natale réalisée chez le rat, le brinzolamide a été administré oralement à des posologies allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. Une diminution significative de la consommation de nourriture ainsi que du gain moyen de poids corporel a été constatée chez les mères pendant la gestation et la période de lactation à des doses de 15 mg/kg/jour. Un poids corporel réduit des jeunes animaux a été observé à des doses de 15 mg/kg/jour (76 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle).
Après administration orale de brinzolamide marqué au 14C à des rates gravides, il a été constaté que la radioactivité passait dans le placenta et que les valeurs de radioactivité dans les tissus fœtaux étaient 3 à 10 fois plus faibles que les valeurs mesurées chez les mères.
Timolol
Des études de la toxicité embryo-fœtale du timolol réalisées chez la souris, le rat et le lapin avec des posologies orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (≥254 fois la MROHD sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun signe de malformations fœtales. Bien qu'une ossification retardée du fœtus ait été observée chez le rat à cette dose, aucun effet néfaste sur le développement post-natal des jeunes animaux n'a été constaté.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de portée des enfants.
Conserver le récipient fermé.
Remarques concernant la manipulation
Bien agiter avant l'utilisation. Après avoir dévissé le couvercle, et avant d'utiliser le produit, retirer l'anneau de sécurité si ce dernier bouge.
Numéro d’autorisation59179 (Swissmedic).
PrésentationCollyre Azarga 1× 5 ml [B]
Collyre Azarga 3× 5 ml [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationNovembre 2022
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