Pharmacocinétique

Absorption
Après administration locale dans l'œil, le brinzolamide et le timolol sont absorbés par la cornée et passent dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) 2× par jour pendant 2 semaines pour diminuer le temps nécessaire à l'atteinte de l'état d'équilibre avant le début de l'administration d'Azarga, suspension ophtalmique. Après une administration d'Azarga deux fois par jour pendant 13 semaines, les concentrations moyennes de brinzolamide dans les érythrocytes à la semaine 4 étaient de 18,8 ± 3,29 µM, de 18,1 ± 2,68 µM à la semaine 10 et de 18,4 ± 3,01 µM à la semaine 15. Cela indique que la stabilité de la concentration de brinzolamide dans les érythrocytes a été préservée.
En comparaison avec le traitement au timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml), les Cmax et AUC0–12 h moyens du timolol à l'état d'équilibre après administration d'Azarga était inférieures de 27% et 28% (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La disponibilité systémique inférieure du timolol après administration d'Azarga n'est pas pertinente cliniquement. La Cmax moyenne du timolol après administration d'Azarga a été atteinte après 0,79 ± 0,45 h.
Distribution
Le brinzolamide se lie à raison d'environ 60% aux protéines plasmatiques. Le brinzolamide est distribué préférentiellement dans les érythrocytes en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et, dans une moindre mesure, pour l'AC-I. Son métabolite actif, le Ndéséthyl, s'accumule aussi dans les érythrocytes et se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour l'AC érythrocytaire et tissulaire conduit à de très faibles concentrations plasmatiques.
Des données sur la distribution des substances dans les tissus oculaires chez le lapin montrent que le taux de timolol peut être mesuré dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 h après l'administration d'Azarga. À l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après l'administration d'Azarga.
Métabolisme
La dégradation métabolique du brinzolamide implique une Ndésalkylation, une Odésalkylation et une oxydation de sa chaîne Npropyl. Chez l'être humain, le principal métabolite du brinzolamide est le Ndéséthyl brinzolamide, qui se lie également à l'AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les érythrocytes.
Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 et au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).
Chez l'être humain, le timolol est métabolisé selon deux voies. La première conduit à l'ajout d'une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde, à l'ajout d'une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et d'une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. L'hydroxylation du groupe méthyle terminal du groupe butyle-t en un alcool est une voie métabolique secondaire chez l'être humain. Le timolol est métabolisé essentiellement dans le foie par l'isoenzyme CYP2D6. Le timolol n'est pas métabolisé dans l'œil.
Élimination
Le brinzolamide est éliminé principalement par excrétion rénale (env. 60%). Environ 20% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide ainsi que des traces (< 1%) de métabolites de N-desméthoxypropile et de Odesméthyle sont détectables dans l'urine.
Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée; le reste est excrété dans l'urine sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique du timolol après administration d'Azarga est de 4,8 heures.