CompositionPrincipes actifs
Lercanidipine sous forme de chlorhydrate de lercanidipine et énalapril sous forme de maléate d’énalapril.
Excipients
Noyau du comprimé:
Zanipress 10 mg/10 mg: lactose monohydraté 102 mg, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone K30, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium.
Zanipress 10 mg/20 mg: lactose monohydraté 92 mg, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone K30, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium.
Pelliculage:
Zanipress 10 mg/10 mg: hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000.
Zanipress 10 mg/20 mg: hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, jaune de quinoléine (E104), oxyde de fer (E172).
Teneur totale en sodium par comprimé pelliculé Zanipress 10 mg/10 mg et par comprimé pelliculé Zanipress 10 mg/20 mg: 6,83 mg.
Indications/Possibilités d’emploiZanipress 10 mg/10 mg:
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration de chlorhydrate de lercanidipine 10 mg/jour seul. L’association fixe Zanipress 10 mg/10 mg n’est pas indiquée pour le traitement initial de l’hypertension.
Les patients chez lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’administration de 10 mg de lercanidipine seule peuvent passer à 20 mg de lercanidipine en monothérapie ou à l’association à dose fixe de Zanipress 10 mg/10 mg.
Un ajustement posologique de chacun des composants peut être recommandé. Si cela est cliniquement justifié, il peut être envisagé de passer directement de la monothérapie à l’association à dose fixe.
Zanipress 10 mg/20 mg:
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration de maléate d’énalapril 20 mg/jour seul. L’association fixe Zanipress 10 mg/20 mg n’est pas indiquée pour le traitement initial de l’hypertension.
Les patients chez lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’administration de 20 mg d’énalapril seul peuvent passer à la dose supérieure d’énalapril en monothérapie ou à l’association à dose fixe de Zanipress 10 mg/20 mg.
Un ajustement posologique de chacun des composants peut être recommandé. Si cela est cliniquement justifié, il peut être envisagé de passer directement de la monothérapie à l’association à dose fixe.
Posologie/Mode d’emploiPrécautions à prendre avant la manipulation ou avant/pendant l’utilisation du médicament:
-Ce médicament doit être pris de préférence le matin, au moins 15 minutes avant le petit-déjeuner.
-Ce médicament ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Contre-indications»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
Zanipress est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), chez les patients sous hémodialyse par membranes high-flux ainsi que chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir «Contre indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
La dose dépend de la fonction rénale du patient (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
En l’absence de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans, l’utilisation de Zanipress chez l’enfant et l’adolescent est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Contre-indicationsHypersensibilité à la lercanidipine, à l’énalapril, aux autres dihydropyridines, aux autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou à l’un des excipients entrant dans la composition du médicament
Antécédents d’angio-œdème survenu au cours d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA, angio-œdème héréditaire ou idiopathique
Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer, en l’absence de méthode de contraception fiable
Obstacle à l’éjection du ventricule gauche
Insuffisance cardiaque congestive non traitée
Angor instable ou infarctus du myocarde récent (datant de moins d’un mois)
Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois
Insuffisances rénale et hépatique sévères, hémodialyse par membranes high-flux et hypertension réno-vasculaire.
En association:
§à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine)
§à la ciclosporine
§au pamplemousse ou au jus de pamplemousse.
§Utilisation simultanée d’un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par énalapril doit être instauré 36 heures au moins après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
§Les produits contenant de l’aliskirène sont contre-indiqués chez les patients souffrant de diabète sucré ou de troubles de la fonction rénale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2)
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
Mises en garde et précautionsHypotension symptomatique
Une surveillance particulière est nécessaire dans les cas suivants:
§hypotension sévère avec pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg
§insuffisance cardiaque décompensée
En cas d’hypertension sans complications, on observe rarement des symptômes liés à l’hypotension. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion volémique préalable due, par exemple, à un traitement diurétique, à un régime hyposodé, à une dialyse, à des diarrhées ou à des vomissements (voir «Interactions» et «Effets indésirables»). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. L’hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients présentant des degrés d’insuffisance cardiaque plus sévères (caractérisés par l’utilisation de doses élevées de diurétiques de l’anse, l’existence d’une hyponatrémie et d’une insuffisance rénale fonctionnelle). Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous surveillance médicale et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie de diurétiques est ajustée. Des mesures similaires peuvent être prises chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire, patients chez lesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, lequel peut être donné régulièrement sans difficulté une fois la pression artérielle remontée après le remplissage vasculaire.
Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque et dont la pression artérielle est normale ou basse, il est possible que l’énalapril entraîne une baisse supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est attendu et ne justifie normalement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, il peut être nécessaire de diminuer la dose et/ou d’interrompre la prise de diurétique et/ou d’énalapril.
Maladie sinusale
La lercanidipine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une maladie sinusale (en l’absence de stimulateur cardiaque).
Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique
Même si des études hémodynamiques contrôlées avec la lercanidipine n’ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Les données suggèrent que l’administration de certains inhibiteurs calciques à courte durée d’action de type dihydropyridines est associée à un risque cardiovasculaire accru chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence est recommandée chez ces patients.
Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voir «Effets indésirables»).
Altération de la fonction rénale
Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatininémie au cours d’un traitement par énalapril fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l’insuffisance rénale, lorsqu'elle est associée à un traitement avec l’énalapril, est habituellement réversible.
Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, l’association d’énalapril et d’un diurétique peut entraîner une augmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Dans ces cas, la possibilité d’une sténose sous-jacente des artères rénales devra être évoquée (voir «Hypertension réno-vasculaire»).
Hypertension réno-vasculaire
Il existe un risque accru de chute de tension artérielle et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des inhibiteurs de l’ECA. De légères variations de la créatinine sérique peuvent entraîner une perte de la fonction rénale. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses, une augmentation progressive de la posologie et un contrôle de la fonction rénale. C'est pourquoi Zanipress est contre-indiqué chez les patients présentant une hypertension réno-vasculaire (voir «Contre-indications»).
Transplantation rénale
Il n’existe aucune expérience sur l’utilisation de la lercanidipine ou de l’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par Zanipress n’est pas recommandé.
Troubles de la fonction hépatique
L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être accentué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
Dans de rares cas, chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et progressant jusqu’à former une nécrose hépatique fulminante (pouvant parfois avoir une issue fatale) a été observé. Le pathomécanisme de ce syndrome n’est pas clair. Les patients sous inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou qui présentent une augmentation significative du taux d’enzymes hépatiques doivent interrompre la prise d’inhibiteurs de l’ECA et être traités en conséquence.
Dialyse péritonéale
La lercanidipine a été associée au développement d’un dialysat péritonéal trouble chez les patients sous dialyse péritonéale. La turbidité est due à une concentration accrue en triglycérides dans le dialysat péritonéal. Bien que le mécanisme demeure inconnu, la turbidité tend à disparaître rapidement après l’arrêt du traitement par la lercanidipine. Il est important d’identifier correctement cette relation, car un dialysat péritonéal trouble peut être confondu avec une péritonite infectieuse, ce qui risque d’entraîner une hospitalisation inutile et une antibiothérapie empirique.
Neutropénie/agranulocytose
Des cas de neutropénie/agranulocystose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été observés sous inhibiteurs de l’ECA. Une neutropénie survient rarement chez les patients dont la fonction rénale est normale et ne présentant pas de facteur de risque particulier. L’énalapril doit être utilisé avec la plus grande précaution chez les patients souffrant de collagénoses impliquant les vaisseaux, chez les patients sous immunosuppresseurs, par allopurinol, par procaïnamide ou chez les patients qui présentent plusieurs de ces facteurs de risque, en particulier en cas d’altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans certains cas, ne réagissaient pas à un traitement antibiotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez de tels patients, il est conseillé de contrôler régulièrement la numération des leucocytes et d’indiquer aux patients qu’ils doivent signaler tout signe d’infection à leur médecin.
Hypersensibilité/œdème angioneurotique
Des cas d’œdème angioneurotique avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés au cours d’un traitement par des inhibiteurs de l’ECA, y compris sous énalapril. Cette affection peut se déclencher à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, le traitement doit être interrompu immédiatement. Une surveillance étroite du patient doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir de l’hôpital. Lorsque l’œdème n'atteint que le visage et les lèvres, les symptômes régressent généralement sans traitement. Cependant, les antihistaminiques sont utiles pour soulager les symptômes.
L’angio-œdème avec atteinte laryngée peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible d’entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié (par exemple: l’administration sous-cutanée d’une solution de 0,3-0,5 mL d’adrénaline diluée à 1:1 000) et/ou des mesures visant à assurer la perméabilité des voies aériennes doivent être rapidement mis en place.
Une incidence plus élevée d’angio-œdème sous traitement par des IEC a été rapportée chez les patients noirs.
Les patients aux antécédents d’angio-œdème non lié à la prise d’IEC sont plus susceptibles de développer un angio-œdème sous traitement par des IEC (voir également «Contre-indications»).
Une utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan doit être instauré 36 heures au moins après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
Une administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de racécadotril, d’inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans troubles respiratoires). Chez les patients prenant déjà un inhibiteur de l’ECA, il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en place d’un traitement par le racécadotril, par des inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et par la vildagliptine.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d’insectes
Dans de rares cas, des patients sous IEC suivant simultanément par une désensibilisation aux venins d’insectes ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL
Dans de rares cas, des patients sous IEC traités simultanément par aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) au sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque aphérèse. L’utilisation de Zanipress n'est donc pas adaptée dans ce cas.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe de médicament antihypertenseur.
Hypoglycémie
Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée au cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline (voir «Interactions»).
Toux
Des cas de toux liés à l’utilisation d’IEC ont été rapportés. Cette toux a pour caractéristique d’être non productive, persistante et de disparaître à l’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.
Intervention chirurgicale/anesthésie
Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou sous anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalapril inhibe la formation d’angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension due à ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.
Hyperkaliémie
Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, y compris sous énalapril. Les facteurs augmentant le risque d’hyperkaliémie incluent une insuffisance rénale, un diabète sucré, une prise concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de triméthoprime ou de cotrimaoxazole (également connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et, en particulier, d’antagonistes de l’aldostérone ou de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, de suppléments potassiques ou de sels de remplacement contenant du potassium ainsi que d’autres médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple, l’héparine). Si l’utilisation concomitante de l’énalapril et de l’une des substances mentionnées ci-dessus est indiquée, un contrôle régulier de la kaliémie doit être effectué.
Lithium
L’association de lithium et d’énalapril n’est généralement pas recommandée. Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est prouvé qu’une utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris d’insuffisance rénale aiguë). Une double inhibition du SRAA par utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène n’est donc pas recommandée.
Si le traitement par double inhibition est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être réalisé que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez des patients souffrant d’une néphropathie diabétique.
Inducteurs du CYP3A4
Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine) et la rifampicine peuvent abaisser les concentrations plasmatiques de lercanidipine. L’efficacité de la lercanidipine peut donc être plus faible qu’attendu.
Différences ethniques
Comme les autres inhibiteurs de l’ECA, l’énalapril réduit manifestement plus faiblement la pression artérielle des patients à la peau noire que celle des patients n’ayant pas la peau noire; cela est probablement dû au fait que les personnes à la peau noire souffrant d’hypertension présentent souvent un taux plus faible de rénine plasmatique.
Alcool
La consommation d’alcool doit être évitée, ce dernier pouvant potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs.
Intolérance au lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit total en lactase ou d’un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsL’effet antihypertenseur de Zanipress peut être accentué par d’autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêtabloquants, les alphabloquants et d’autres principes actifs.
De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un ou l’autre des constituants de cette association médicamenteuse.
Énalapril
Certains principes actifs ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime. Si l’utilisation concomitante de ces substances et de l’énalapril est indiquée, ils devront être administrés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie devra être effectué (voir «Mises en garde et précautions»).
Une utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème.
Une utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de racécadotril, d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème.
Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques.
Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion volémique et, par conséquent, un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par énalapril (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets hypotenseurs peuvent être atténués par l’arrêt du diurétique, la correction de la déplétion volémique, l’apport de sel ou l’initiation d’un traitement par énalapril à faible dose.
L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates ou vasodilatateurs peut abaisser davantage la pression artérielle.
Des données issues d’études cliniques ont démontré qu’une double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par une utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène par rapport à l’utilisation d’une substance unique ayant effet sur le SRAA est lié à un taux plus élevé d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë).
Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC: augmentation des concentrations sériques de lithium et effets toxiques. Chez les patients traités par des IEC, l’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître ainsi le risque de toxicité par le lithium. De ce fait, l’utilisation simultanée d’énalapril et de lithium n'est pas recommandée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place.
L’utilisation simultanée d’IEC et de certains agents anesthésiques, antidépresseurs tricycliques ou neuroleptiques peut entraîner une hypotension plus importante (voir «Mises en garde et précautions»).
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent diminuer l’effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. C’est pourquoi l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des inhibiteurs de l’ECA peut être amoindri par les AINS, notamment par les inhibiteurs sélectifs de la COX-2. L’utilisation concomitante d’AINS (y compris d’inhibiteurs de la COX-2) et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’inhibiteurs de l’ECA a un effet additif sur l’augmentation du potassium sérique et peut ainsi entraîner une altération de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut également survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple, les patients âgés ou les patients présentant une hypovolémie, notamment ceux suivant un traitement diurétique). C’est pourquoi il convient d’utiliser cette association avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients doivent être suffisamment hydratés et il convient d’envisager une surveillance de la fonction rénale au début du traitement concomitant ainsi qu’à intervalles réguliers après le traitement.
Dans de rares cas, des réactions nitritoïdes (accompagnées de symptômes tels que des bouffées vasomotrices au visage, des nausées, des vomissements et une hypotension) ont été décrites chez les patients ayant reçu des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et ayant suivi un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA, y compris par l’énalapril.
Les sympathomimétiques peuvent atténuer les effets hypotenseurs des IEC.
L’alcool renforce l’effet hypotenseur des inhibiteurs de l’ECA.
Des études épidémiologiques ont démontré que l’administration concomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut avoir un effet hypoglycémiant significatif, créant ainsi un risque d’hypoglycémie. Ces effets sont plus susceptibles d’apparaître au cours des premières semaines sous traitement combiné par IEC et antidiabétique, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale.
L’énalapril et l’acide acétylsalicylique (à des posologies appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire), ou l’énalapril et des thrombolytiques et des bêtabloquants peuvent être administrés concomitamment sans risque.
Lercanidipine
Des essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la lercanidipine inhibe dans une certaine mesure le CYP3A4 et le CYP2D6, à des concentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique atteints après une dose de 20 mg.
On sait que la lercanidipine est métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Par conséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4 peut influencer le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine.
La prise concomitante de lercanidipine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Une étude d’interaction avec le kétoconazole a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de lercanidipine (multiplication par 15 de l’aire sous la courbe [AUC] et par 8 de la Cmax de l’énantiomère Slercanidipine).
Une étude chez des jeunes sujets sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l’AUC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a toutefois entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et une augmentation de l’AUC de la ciclosporine de 21 %. La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (voir «Contre-indications»).
La lercanidipine ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Contre-indications»). Comme pour d’autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine par le CYP3A4 peut être inhibé par le jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur de la lercanidipine.
Après administration orale simultanée de 20 mg de lercanidipine et de midazolam chez des volontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente de 40 % environ alors que sa vitesse d’absorption diminue (tmax retardé de 1,75 heure à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.
Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), effectuée chez des sujets âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart-type), n'a pas montré de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.
L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. La prudence est toutefois requise à des doses plus élevées, car la biodisponibilité et l’effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.
La prescription concomitante de lercanidipine et d’autres substrats du CYP3A4 tels que la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III, comme l’amiodarone (lui-même inhibiteur du CYP3A) et la quinidine, doit être envisagée avec prudence.
Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (par exemple, la phénytoïne et la carbamazépine) et la rifampicine car l’effet hypotenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit être contrôlée plus fréquemment.
Lors de l’administration concomitante de lercanidipine et de métoprolol, un bêtabloquant principalement éliminé par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée tandis que celle de la lercanidipine a diminué de 50 %. La lercanidipine peut-être administrée avec des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, mais un ajustement de la posologie peut toutefois s'avérer nécessaire.
L’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la bêtaméthyldigoxine n’a mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par digoxine après avoir reçu 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été observée, tandis que l’ASC et la clairance rénale n’étaient pas modifiées de manière significative. Lors d’un traitement concomitant par digoxine, les patients doivent être étroitement surveillés sur tout signe d’intoxication à la digoxine.
L’administration concomitante répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine avec 40 mg de simvastatine n’entraîne aucune variation significative de l’ASC de la lercanidipine, tandis que l’ASC de la simvastatine augmente de 56 % et celle de son métabolite actif, le bêtahydroxyacide, de 28 %. Une pertinence clinique de ces modifications est peu vraisemblable. Aucune interaction n’est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir (comme indiqué pour les médicaments de ce type). Comme l’interaction avec la simvastatine, un substrat synthétique très sensible du CYP3A4, n'est pas significative ni cliniquement pertinente, aucune interaction avec des substrats moins sensibles, comme les autres statines, n'est attendue.
La pharmacocinétique de la warfarine et de l’acénocoumarol reste inchangée lors de l’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine à des sujets sains.
La consommation d’alcool est à éviter, car il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs.
Grossesse/AllaitementGrossesse
L’utilisation de Zanipress est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Les données disponibles sur la lercanidipine n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes chez le rat et le lapin ; la capacité de reproduction du rat n’a pas été modifiée. Comme il n'existe aucune expérience clinique sur l’administration de lercanidipine durant la grossesse et l’allaitement mais que des effets tératogènes ont été observés avec d’autres dihydropyridines lors d’études réalisées chez l’animal, la lercanidipine ne doit pas être prescrite durant la grossesse et ne doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer qu'en présence d’une contraception fiable. Il existe des indices laissant clairement supposer l’existence de risques pour le fœtus humain avec l’énalapril. Il a été établi qu’un traitement par des inhibiteurs de l’ECA pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse a des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, ossification crânienne tardive) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). Un oligoamnios maternel, probable manifestation de la diminution de la fonction rénale fœtale, est survenu; il peut entraîner des contractures des membres, des déformations crâniofaciales ou une hypoplasie pulmonaire. En cas d’exposition à des inhibiteurs de l’ECA à partir du deuxième trimestre de grossesse, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique et l’apparence de la boîte crânienne par échographie. Les nourrissons de mères ayant pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être soumis à des contrôles fréquents de la pression artérielle à la recherche d’une hypotension. L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA n’est pas recommandée au cours du premier trimestre de la grossesse. L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA (énalapril) est contre-indiquée au cours du deuxième et du troisième trimestres de grossesse.
Allaitement
L’utilisation de Zanipress est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir «Contre-indications»).
En raison de sa lipophilie élevée, la lercanidipine est susceptible de passer dans le lait maternel. L’énalapril et l’énalaprilate sont excrétés en très faibles quantités dans le lait maternel (voir «Pharmacocinétique»). Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. Zanipress ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Dans quelques cas de fécondation in vitro, les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut altérer la fonction des spermatozoïdes. En cas d’échecs répétés de fécondation in vitro, et en l’absence d’une autre explication, la responsabilité des inhibiteurs calciques doit être envisagée.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison de l’apparition possible d’effets indésirables tels que vertiges, asthénie, fatigue et, rarement, somnolence, l’aptitude à la conduite et à l’utilisation d’outils et de machine peut être altérée. C’est le cas en particulier au début du traitement, lors d’une augmentation de la posologie ou d’un changement de médicament, ainsi qu’en association avec l’alcool.
Effets indésirablesLes effets secondaires observés sous cette association médicamenteuse sont comparables à ceux constatés lors de l’administration de l’un ou de l’autre de ses constituants.
Les effets indésirables suivants, observés lors d’essais cliniques avec Zanipress (n=811), sont répertoriés selon leur fréquence et triés par classes de systèmes d’organes. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et cas isolés.
Infections et infestations
Occasionnels: infections virales, infections des voies urinaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: thrombocytopénie, diminution de l’hémoglobine.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypertriglycéridémie, hyperkaliémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: états anxieux.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnels: perte de connaissance, démarche anormale.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: flush.
Occasionnels: hypotension.
Rares: collapsus circulatoire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux.
Occasionnels: sécheresse de la gorge, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: douleurs abdominales, constipation, nausées.
Rares: dyspepsie, gêne linguale, gingivite, lipœdème, diarrhées, sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: augmentation des taux d’alanine aminotransférase ou d’aspartate aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: érythème.
Rares: œdème angioneurotique, dermatite, éruption cutanée, urticaire, œdème du visage.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: pollakiurie.
Rares: nycturie, polyurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles de l’érection, impuissance.
Rares: gynécomastie.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: asthénie, bouffées de chaleur, sensation de faiblesse, œdème périphérique.
Monothérapies
Les effets indésirables n'ayant pas été énumérés ci-dessus sont listés ci-après, par classes de systèmes d’organes.
Avec la lercanidipine seule
Des effets secondaires sont survenus chez approximativement 1,8 % des patients traités.
Affections psychiatriques
Rares: somnolence.
Affections cardiaques
Rares: angine de poitrine.
Certaines dihydropyridines peuvent rarement provoquer des douleurs précordiales et une angine de poitrine. Chez les patients souffrant déjà d’une angine de poitrine, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la sévérité des crises peut être observée très rarement. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
Affections gastro-intestinales
Rares: diarrhées, vomissements, hypertrophie gingivale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: exanthème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares: myalgie.
Troubles généraux
Très rares: douleurs thoraciques.
Avec l’énalapril seul
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: neutropénie, diminution de l’hématocrite, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression.
Occasionnels: confusion mentale, baisse de la libido.
Rares: rêves anormaux.
Affections du système nerveux
Fréquents: syncope, agueusie.
Occasionnels: somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies.
Affections oculaires
Très fréquents: troubles de la vision (vision trouble).
Affections cardiaques
Fréquents: douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension, y compris hypotension orthostatique, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque.
Rares: phénomène de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, pneumonie.
Occasionnels: rhinorrhée, inflammation de la gorge et raucité, bronchospasmes/asthme, bronchite.
Rares: infiltration pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: diarrhée.
Occasionnels: iléus, pancréatite, vomissements, anorexie, sécheresse buccale.
Rares: stomatite, glossite.
Dans de très rares cas, un angio-œdème intestinal associé à un traitement par des ICE, y compris à l’énalapril, a été rapporté.
Affections hépatobiliaires
Rare: insuffisance hépatique, hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: diaphorèse, hyperhidrose, prurit, alopécie.
Rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus.
Un ensemble de symptômes, pouvant comprendre certains ou tous les symptômes suivants, a été décrit: fièvre, sérosité, vasculite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, hausse du taux de sédimentation érythrocytaire, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, une sensibilité à la lumière ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent apparaître en même temps.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale.
Rares: oligurie.
Investigations
Fréquents: hyperkaliémie, élévations de la créatinine sérique.
Occasionnels: élévations de l’urée sanguine, hyponatrémie.
Rares: élévation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sérique.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage avec Zanipress n'a été rapporté à ce jour. Les événements les plus probables en cas de surdosage de Zanipress sont une hypotension, une bradycardie, une tachycardie réflexe, une tachycardie, un collapsus cardiovasculaire, un état de stupeur, une déplétion électrolytique et une insuffisance rénale.
Le traitement vise principalement à éliminer le principe actif et à rétablir des conditions cardiovasculaires stables.
Informations concernant le surdosage de lercanidipine
Après mise sur le marché, 3 cas de surdosage ont été rapportés (150 mg, 280 mg et 800 mg de lercanidipine pris dans le cadre d’une tentative de suicide). Le premier patient a présenté des signes de somnolence et son traitement a consisté en un lavage gastrique. Le second patient a présenté un choc cardiogénique avec ischémie myocardique sévère et insuffisance rénale légère; pour son traitement, il a reçu des doses élevées de catécholamines, du furosémide, des digitaliques et des succédanés du plasma administrés par voie parentérale. Le troisième patient a présenté des vomissements et une hypotension. Dans tous cas, aucun des patients n'a eu de séquelles après son rétablissement.
Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe. En cas d’hypotension sévère, de bradycardie et de perte de conscience, il peut être utile de mettre en place un traitement cardiovasculaire, via l’administration d’atropine par voie intraveineuse en cas de bradycardie.
Au vu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l’état cardiovasculaire des patients concernés doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Aucune information n’est disponible sur le bénéfice thérapeutique d’une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, ses concentrations plasmatiques ne permettront très probablement pas d’obtenir des informations sur la durée du risque et une dialyse sera vraisemblablement inefficace.
Informations concernant le surdosage d’énalapril
Les données disponibles sur le surdosage chez l’homme sont limitées. En cas de surdosage, les caractéristiques les plus notables qui ont été rapportées à ce jour sont une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et à un état de stupeur. D'autres symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent apparaître: collapsus cardiovasculaire, déplétion électrolytique, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux. Des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l’administration de doses thérapeutiques ont été rapportées après l’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril.
En cas de surdosage, le traitement recommandé consiste en une solution physiologique administrée par voie intraveineuse. En cas de chute de pression artérielle, le patient doit être placé en position d’état de choc. Le cas échéant, un traitement basé sur une perfusion d’angiotensine II et/ou de catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises (par exemple, par des vomissements, un lavage d’estomac, l’utilisation d’adsorbants ou de sulfate de sodium). L’utilisation d’un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les paramètres vitaux et les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être surveillés en continu.
Propriétés/EffetsCode ATC
C09BB02
Lercanidipine
Mécanisme d’action
La lercanidipine est un inhibiteur calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est dû à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses, qui diminue ainsi globalement la résistance périphérique.
Pharmacodynamique
Malgré une courte demi-vie plasmatique pharmacocinétique, la lercanidipine a un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Elle est dépourvue d’effets inotropes négatifs du fait de sa sélectivité vasculaire élevée. La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant graduellement, une hypotension aiguë accompagnée de tachycardie réflexe a été observée dans de rares cas chez des patients hypertendus.
Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur est principalement dû à l’énantiomère (S).
Efficacité clinique
Outre les études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée, ayant inclus des patients souffrant d’hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± écart type 114,5 ± 3,7 mmHg) a montré que la pression artérielle s’était normalisée (PD ≤ 90 mmHg à la fin d’un traitement de 60 jours) chez 40 % des 25 patients traités avec 20 mg de lercanidipine une fois par jour, et chez 56 % des 25 patients traités par 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, menée chez des patients souffrant d’une hypertension systolique isolée, la lercanidipine a entraîné une baisse de la pression artérielle systolique moyenne, qui est passée de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.
Énalapril
Mécanisme d’action
Le maléate d’énalapril est le sel de maléate de l’énalapril, un dérivé de 2 acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, un vasopresseur puissant. Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate, qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (par suppression de la rétroaction négative de la sécrétion de rénine) ainsi qu'une diminution de la sécrétion d’aldostérone.
L’ECA est identique à la kininase II. C'est pourquoi l’énalapril peut aussi bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur, catalysée par la kininase II. Toutefois, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n'est pas encore établi.
Pharmacodynamique
Bien que le mécanisme hypotenseur de l’énalapril soit essentiellement dû à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a également des effets antihypertenseurs chez les patients présentant un faible taux de rénine.
L’utilisation d’énalapril chez des patients hypertendus entraîne une baisse de la pression artérielle en position allongée et debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.
Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il peut se passer plusieurs semaines avant que le traitement n'entraîne une baisse optimale de la pression artérielle. L’interruption brutale d’énalapril ne s'accompagne pas d’une augmentation excessive de la pression artérielle.
L’inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement 2 à 4 heures après la prise d’une dose unique d’énalapril. L’effet antihypertenseur commence généralement à se faire sentir 1 heure après la prise, et le pic de réduction de la pression artérielle est atteint 4 à 6 heures après la prise. La durée d’action est dose-dépendante. Cependant, aux posologies recommandées, il a été démontré que les effets antihypertenseur et hémodynamique persistaient pendant au moins 24 heures.
Au cours des études hémodynamiques auprès de patients atteints d’hypertension essentielle, il a été montré que la baisse de la pression artérielle allait de pair avec une diminution de la résistance artérielle périphérique et une augmentation du débit cardiaque, avec une faible modification voire aucune modification de la fréquence cardiaque. Après l’administration d’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, mais le débit de filtration glomérulaire est resté inchangé. Aucun signe de rétention hydrique ou sodée n'a été observé. Chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement par énalapril, celui-ci a toutefois augmenté.
Dans des études cliniques de courte durée auprès de patients diabétiques ou non diabétiques et ayant une affection rénale, une diminution de l’albuminurie, de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale a été observée après l’administration d’énalapril.
Association lercanidipine/énalapril
Dans des études cliniques de phase III, chez les patients chez lesquels une monothérapie par lercanidipine ou par énalapril n'avait pas permis un contrôle adéquat, l’association des deux molécules a entraîné une effet antihypertenseur additionnel qui a permis de réduire la pression artérielle dans une plus grande mesure qu'avec chaque médicament pris seul.
L’association de ces substances permet d’obtenir un effet antihypertenseur additif et d’abaisser plus fortement la pression artérielle qu’avec l’administration d’une substance unique.
- Zanipress 10 mg/10 mg
Dans une étude clinique pivot de phase III, en double aveugle, portant sur 342 non-répondeurs à la lercanidipine 10 mg (définition: PADa 95-114 et PASa 140-189 mmHg), la réduction de la valeur de creux pour la PASa après 12 semaines de traitement en double aveugle par l’association énalapril 10 mg/lercanidipine 10 mg était plus importante de 5,4 mmHg par rapport à un traitement par lercanidipine 10 mg seule (-7,7 mmHg contre -2,3 mmHg, p < 0,001). La réduction de la valeur de creux pour la PADa était supérieure de 2,8 mmHg sous traitement associé que sous monothérapie (-7,1 mmHg contre -4,3 mmHg, p < 0,001). Le taux de répondeurs sous traitement associé était considérablement supérieur à celui sous monothérapie: 41 % contre 24 % (p < 0,001) pour la PASa et 35 % contre 24 % (p = 0,032) pour la PADa. Un pourcentage considérablement plus élevé de patients sous traitement associé a présenté une normalisation de la PASa (39 % contre 22 %, p < 0,001) et de la PADa (29 % contre 19 %, p < 0,023) par rapport aux patients sous monothérapie. Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée en ouvert, une titration avec l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg était autorisée si la pression artérielle restait supérieure à 140/90 mmHg: la titration a été réalisée chez 133 patients sur 221 et la PADa s’est ensuite normalisée pour un tiers des cas.
- Zanipress 20 mg/10 mg
Dans une étude clinique pivot de phase III, en double aveugle, portant sur 327 non-répondeurs à l’énalapril 20 mg (définition: PADa 95-114 et PASa 140-189 mmHg), la réduction de la valeur de creux pour la PASa (-9,8 mmHg contre -6,7 mmHg, p = 0,013) et pour la PADa (-9,2 contre -7,5 mmHg, p = 0,015) était significativement supérieure sous énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg à celle des patients sous monothérapie. Le taux de répondeurs n’était pas significativement plus élevé sous traitement associé que sous monothérapie (53 % contre 43 %, p = 0,076 pour la PADa et 41 % contre 33 %, p = 0,116 pour la PADa); de même, le pourcentage de patients sous traitement associé ayant présenté une normalisation de la PADa (48 % contre 37 %, p = 0,055) et de la PASa (33 % contre 28 %, p = 0,325) n’était pas significativement plus élevé que le pourcentage de patients sous monothérapie.
PharmacocinétiqueLercanidipine
Absorption
Après administration orale de 10 ou 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine, la lercanidipine est totalement absorbée et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/mL ou 7,66 ± 5,90 ng/mL, 1,5 à 3 heures environ après l’administration. La relation entre les taux plasmatiques de lercanidipine et la dose administrée ne montre aucune linéarité directe (cinétique non linéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg de chlorhydrate de lercanidipine, les pics de concentration plasmatique étaient dans des proportions de 1:3:8, et les aires sous la courbe dans des proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l’accroissement de la dose.
En raison de l’importance de l’effet de premier passage, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine pris pendant un repas est d’environ 10 % (9,6 % à 10 mg et 12,3 % à 20 mg). Chez des volontaires sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
Comparée à une prise à jeun, la disponibilité orale de la lercanidipine est multipliée par 4 lorsqu'elle est prise dans les 2 heures suivant un repas riche en graisse. L’expérience montre cependant que l’heure de prise par rapport au petit-déjeuner n’influence ni l’efficacité ni la sécurité d’emploi du médicament.
Les deux énantiomères de la lercanidipine présentent un profil de taux plasmatiques semblable: le délai d’atteinte des pics plasmatiques et de la demi-vie d’élimination est identique pour les deux énantiomères; les pics plasmatiques et l’ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l’énantiomère (S). Une interconversion des énantiomères n’a pas été observée in vivo.
Distribution
La distribution du principe actif du plasma vers les tissus et les organes est rapide et importante.
La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98 %.
Métabolisme
La lercanidipine est largement métabolisée dans le foie par le CYP3A4, la substance mère ne se retrouve ni dans l’urine, ni dans les selles. La lercanidipine est principalement transformée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose sont excrétés dans les urines.
Élimination
Environ 50 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans les urines ou les selles.
La demi-vie d’élimination moyenne est de 8 à 10 heures. L’efficacité thérapeutique dure 24 heures en raison de la forte liaison à la membrane lipidique. Aucune accumulation n’a été observée après une administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale ou des troubles légers de la fonction hépatique ont été comparables à celles généralement observées dans les populations de patients. Des concentrations plasmatiques plus élevées (de 70 % environ) ont été mises en évidence chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés. La biodisponibilité systémique est probablement augmentée en cas de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique, car la lercanidipine est métabolisée par le foie. Les taux de protéines plasmatiques étant réduits chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, la fraction libre du médicament peut être augmentée chez ces patients.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la population pédiatrique.
Énalapril
Absorption
L’énalapril est rapidement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en l’espace d’une heure. Les concentrations plasmatiques maximales d’énalapril sont relevées après 4 heures. Le taux de récupération dans l’urine permet d’établir que l’absorption est de l’ordre de 60 %. Le taux d’absorption n'est pas affecté par la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal.
Distribution
Chez des sujets dont la fonction rénale est normale, les concentrations sériques d’énalaprilate à l’état stationnaire ont été atteintes environ 4 jours après le début du traitement.
Métabolisme
Après absorption, l’énalapril administré oralement est rapidement et presque complètement hydrolysé en énalaprilate. Outre sa biotransformation en énalaprilate, on ne trouve aucun indice d’un métabolisme significatif de l’énalapril.
Élimination
L’élimination est principalement rénale. Les principaux composants retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, ainsi que de l’énalapril sous forme inchangée (20 % environ). Lors d’une administration répétée, la demi-vie de l’énalaprilate est de 11 heures. La courbe des concentrations sériques d’énalaprilate montre une phase terminale prolongée qui est visiblement associée à la liaison à l’ECA.
Cinétique pour certains groupes de patients
L’exposition à l’énalapril et à l’énalaprilate est plus importante chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
Altération de la fonction rénale
L’exposition à l’énalapril et à l’énalaprilate est plus importante chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg une fois par jour, chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à moyenne (clairance de la créatinine entre 40 et 60 mL/min), l’ASC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre était environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d’insuffisance rénale sévère, l’ASC était environ huit fois plus importante (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min). La demi-vie effective de l’énalaprilate après une administration répétée de maléate d’énalapril est prolongée à ce stade d’insuffisance rénale et le délai pour atteindre l’état d’équilibre est retardé.
L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse. L’énalaprilate est dialysable à un débit de 62 mL/min.
Il n’existe aucune donnée disponible sur la pharmacocinétique chez les patients âgés et pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.
Allaitement:
Après administration orale d’une dose unique de 20 mg d’énalapril chez cinq femmes après l’accouchement, la valeur de crête des concentrations d’énalapril présent dans le lait maternel après quatre à sept heures s’élevait en moyenne à 1,7 μg/L (plage de 0,54 à 5,9 μg/L). À différents moments sur une période de 24 heures, les valeurs de crête des concentrations d’énalapril s’élevaient en moyenne à 1,7 μg/L (plage de 1,2 à 2,3 μg/L). Sur la base de ces données, on estime que la quantité maximale d’énalapril retrouvé chez un nourrisson exclusivement nourri à partir du lait maternel s’élèverait à environ 0,16 % de la dose administrée à la mère. Chez une femme ayant pris 10 mg d’énalapril par voie orale chaque jour pendant 11 mois, les valeurs de crête de l’énalapril dans le lait maternel quatre heures après la prise s’élevaient à 2 μg/L et à 0,75 μg/L environ neuf heures après la prise. La quantité totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait maternel sur une période de 24 heures s’élevait respectivement à 1,44 μg/L et 0,63 μg/L. Quatre heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg chez deux mères, aucune quantité d’énalaprilate n’a pu être retrouvée dans le lait (< 0,2 μg/L); les quantités d’énalapril n’ont pas été évaluées.
Données précliniquesLa toxicité potentielle de l’association fixe de lercanidipine et d’énalapril a été étudiée chez le rat, après administration orale et après 3 mois. L’association lercanidipine/énalapril n'a pas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants pris séparément.
Aucune autre étude de sécurité préclinique n'a été effectuée sur Zanipress. Ces données de sécurité précliniques sont disponibles individuellement, pour chacun des deux composants, la lercanidipine et l’énalapril.
Lercanidipine
Des études pharmacologiques de sécurité réalisées chez l’animal à doses antihypertensives n’ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, le système nerveux central ou la fonction gastro-intestinale.
Les effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez le rat et le chien étaient liés, directement ou indirectement, aux effets connus de doses élevées d’inhibiteurs calciques et se manifestaient principalement par une activité pharmacodynamique amplifiée.
La lercanidipine n’a pas montré de mutagénicité et aucun risque carcinogène n’a été mis en évidence.
Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucune incidence sur la fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat.
Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat et le lapin. Cependant, la lercanidipine administrée à des doses élevées chez le rat a entraîné des pertes pré- et post-implantation, ainsi qu’un retard du développement fœtal.
Le chlorhydrate de lercanidipine administré à forte dose (12 mg/kg/jour) pendant le travail a provoqué une dystocie.
La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez des animaux gravides et l’excrétion dans le lait maternel n'ont pas été étudiées.
Les métabolites n’ont pas été évalués séparément dans le cadre d’études de toxicité.
Énalapril
Les données précliniques (études courantes de tolérance pharmacologique, de toxicité en cas d’administration répétée, de génotoxicité et de potentiel carcinogène) n'indiquent pas de danger particulier pour l’homme. D'après les études de reprotoxicité, l’énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et la reproduction chez le rat et n'est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rattes ont reçu de l’énalapril avant l’accouplement et pendant la gestation, une augmentation du taux de mortalité a été observée chez les jeunes rats pendant la période de lactation. Il a été prouvé que la substance traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. La classe d’inhibiteurs de l’ECA a un effet fœto-toxique avéré (lésion et/ou mort du fœtus) lorsque les IEC sont administrés au cours des 2e et 3e trimestres.
Remarques particulièresIncompatibilités
Dialyseur à flux élevé (voir «Mises en garde et précautions»).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l’emballage d’origine et à température ambiante (15-25 °C). Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation59192 (Swissmedic).
PrésentationZanipress 10 mg/10 mg
Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés (B).
Zanipress 10 mg/20 mg
Boîtes de 28 et 98 comprimés pelliculés (B).
Titulaire de l’autorisationRecordati AG, 6340 Baar
Mise à jour de l’informationJuin 2023
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