Propriétés/Effets

Code ATC
C09BB02
Lercanidipine
Mécanisme d’action
La lercanidipine est un inhibiteur calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est dû à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses, qui diminue ainsi globalement la résistance périphérique.
Pharmacodynamique
Malgré une courte demi-vie plasmatique pharmacocinétique, la lercanidipine a un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Elle est dépourvue d’effets inotropes négatifs du fait de sa sélectivité vasculaire élevée. La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant graduellement, une hypotension aiguë accompagnée de tachycardie réflexe a été observée dans de rares cas chez des patients hypertendus.
Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur est principalement dû à l’énantiomère (S).
Efficacité clinique
Outre les études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée, ayant inclus des patients souffrant d’hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± écart type 114,5 ± 3,7 mmHg) a montré que la pression artérielle s’était normalisée (PD ≤ 90 mmHg à la fin d’un traitement de 60 jours) chez 40 % des 25 patients traités avec 20 mg de lercanidipine une fois par jour, et chez 56 % des 25 patients traités par 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, menée chez des patients souffrant d’une hypertension systolique isolée, la lercanidipine a entraîné une baisse de la pression artérielle systolique moyenne, qui est passée de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.
Énalapril
Mécanisme d’action
Le maléate d’énalapril est le sel de maléate de l’énalapril, un dérivé de 2 acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, un vasopresseur puissant. Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate, qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (par suppression de la rétroaction négative de la sécrétion de rénine) ainsi qu'une diminution de la sécrétion d’aldostérone.
L’ECA est identique à la kininase II. C'est pourquoi l’énalapril peut aussi bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur, catalysée par la kininase II. Toutefois, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n'est pas encore établi.
Pharmacodynamique
Bien que le mécanisme hypotenseur de l’énalapril soit essentiellement dû à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a également des effets antihypertenseurs chez les patients présentant un faible taux de rénine.
L’utilisation d’énalapril chez des patients hypertendus entraîne une baisse de la pression artérielle en position allongée et debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.
Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il peut se passer plusieurs semaines avant que le traitement n'entraîne une baisse optimale de la pression artérielle. L’interruption brutale d’énalapril ne s'accompagne pas d’une augmentation excessive de la pression artérielle.
L’inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement 2 à 4 heures après la prise d’une dose unique d’énalapril. L’effet antihypertenseur commence généralement à se faire sentir 1 heure après la prise, et le pic de réduction de la pression artérielle est atteint 4 à 6 heures après la prise. La durée d’action est dose-dépendante. Cependant, aux posologies recommandées, il a été démontré que les effets antihypertenseur et hémodynamique persistaient pendant au moins 24 heures.
Au cours des études hémodynamiques auprès de patients atteints d’hypertension essentielle, il a été montré que la baisse de la pression artérielle allait de pair avec une diminution de la résistance artérielle périphérique et une augmentation du débit cardiaque, avec une faible modification voire aucune modification de la fréquence cardiaque. Après l’administration d’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, mais le débit de filtration glomérulaire est resté inchangé. Aucun signe de rétention hydrique ou sodée n'a été observé. Chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement par énalapril, celui-ci a toutefois augmenté.
Dans des études cliniques de courte durée auprès de patients diabétiques ou non diabétiques et ayant une affection rénale, une diminution de l’albuminurie, de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale a été observée après l’administration d’énalapril.
Association lercanidipine/énalapril
Dans des études cliniques de phase III, chez les patients chez lesquels une monothérapie par lercanidipine ou par énalapril n'avait pas permis un contrôle adéquat, l’association des deux molécules a entraîné une effet antihypertenseur additionnel qui a permis de réduire la pression artérielle dans une plus grande mesure qu'avec chaque médicament pris seul.
L’association de ces substances permet d’obtenir un effet antihypertenseur additif et d’abaisser plus fortement la pression artérielle qu’avec l’administration d’une substance unique.
- Zanipress 10 mg/10 mg
Dans une étude clinique pivot de phase III, en double aveugle, portant sur 342 non-répondeurs à la lercanidipine 10 mg (définition: PADa 95-114 et PASa 140-189 mmHg), la réduction de la valeur de creux pour la PASa après 12 semaines de traitement en double aveugle par l’association énalapril 10 mg/lercanidipine 10 mg était plus importante de 5,4 mmHg par rapport à un traitement par lercanidipine 10 mg seule (-7,7 mmHg contre -2,3 mmHg, p < 0,001). La réduction de la valeur de creux pour la PADa était supérieure de 2,8 mmHg sous traitement associé que sous monothérapie (-7,1 mmHg contre -4,3 mmHg, p < 0,001). Le taux de répondeurs sous traitement associé était considérablement supérieur à celui sous monothérapie: 41 % contre 24 % (p < 0,001) pour la PASa et 35 % contre 24 % (p = 0,032) pour la PADa. Un pourcentage considérablement plus élevé de patients sous traitement associé a présenté une normalisation de la PASa (39 % contre 22 %, p < 0,001) et de la PADa (29 % contre 19 %, p < 0,023) par rapport aux patients sous monothérapie. Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée en ouvert, une titration avec l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg était autorisée si la pression artérielle restait supérieure à 140/90 mmHg: la titration a été réalisée chez 133 patients sur 221 et la PADa s’est ensuite normalisée pour un tiers des cas.
- Zanipress 20 mg/10 mg
Dans une étude clinique pivot de phase III, en double aveugle, portant sur 327 non-répondeurs à l’énalapril 20 mg (définition: PADa 95-114 et PASa 140-189 mmHg), la réduction de la valeur de creux pour la PASa (-9,8 mmHg contre -6,7 mmHg, p = 0,013) et pour la PADa (-9,2 contre -7,5 mmHg, p = 0,015) était significativement supérieure sous énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg à celle des patients sous monothérapie. Le taux de répondeurs n’était pas significativement plus élevé sous traitement associé que sous monothérapie (53 % contre 43 %, p = 0,076 pour la PADa et 41 % contre 33 %, p = 0,116 pour la PADa); de même, le pourcentage de patients sous traitement associé ayant présenté une normalisation de la PADa (48 % contre 37 %, p = 0,055) et de la PASa (33 % contre 28 %, p = 0,325) n’était pas significativement plus élevé que le pourcentage de patients sous monothérapie.