Pharmacocinétique

Lercanidipine
Absorption
Après administration orale de 10 ou 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine, la lercanidipine est totalement absorbée et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/mL ou 7,66 ± 5,90 ng/mL, 1,5 à 3 heures environ après l’administration. La relation entre les taux plasmatiques de lercanidipine et la dose administrée ne montre aucune linéarité directe (cinétique non linéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg de chlorhydrate de lercanidipine, les pics de concentration plasmatique étaient dans des proportions de 1:3:8, et les aires sous la courbe dans des proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l’accroissement de la dose.
En raison de l’importance de l’effet de premier passage, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine pris pendant un repas est d’environ 10 % (9,6 % à 10 mg et 12,3 % à 20 mg). Chez des volontaires sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
Comparée à une prise à jeun, la disponibilité orale de la lercanidipine est multipliée par 4 lorsqu'elle est prise dans les 2 heures suivant un repas riche en graisse. L’expérience montre cependant que l’heure de prise par rapport au petit-déjeuner n’influence ni l’efficacité ni la sécurité d’emploi du médicament.
Les deux énantiomères de la lercanidipine présentent un profil de taux plasmatiques semblable: le délai d’atteinte des pics plasmatiques et de la demi-vie d’élimination est identique pour les deux énantiomères; les pics plasmatiques et l’ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l’énantiomère (S). Une interconversion des énantiomères n’a pas été observée in vivo.
Distribution
La distribution du principe actif du plasma vers les tissus et les organes est rapide et importante.
La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98 %.
Métabolisme
La lercanidipine est largement métabolisée dans le foie par le CYP3A4, la substance mère ne se retrouve ni dans l’urine, ni dans les selles. La lercanidipine est principalement transformée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose sont excrétés dans les urines.
Élimination
Environ 50 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans les urines ou les selles.
La demi-vie d’élimination moyenne est de 8 à 10 heures. L’efficacité thérapeutique dure 24 heures en raison de la forte liaison à la membrane lipidique. Aucune accumulation n’a été observée après une administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale ou des troubles légers de la fonction hépatique ont été comparables à celles généralement observées dans les populations de patients. Des concentrations plasmatiques plus élevées (de 70 % environ) ont été mises en évidence chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés. La biodisponibilité systémique est probablement augmentée en cas de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique, car la lercanidipine est métabolisée par le foie. Les taux de protéines plasmatiques étant réduits chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, la fraction libre du médicament peut être augmentée chez ces patients.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur la population pédiatrique.
Énalapril
Absorption
L’énalapril est rapidement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en l’espace d’une heure. Les concentrations plasmatiques maximales d’énalapril sont relevées après 4 heures. Le taux de récupération dans l’urine permet d’établir que l’absorption est de l’ordre de 60 %. Le taux d’absorption n'est pas affecté par la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal.
Distribution
Chez des sujets dont la fonction rénale est normale, les concentrations sériques d’énalaprilate à l’état stationnaire ont été atteintes environ 4 jours après le début du traitement.
Métabolisme
Après absorption, l’énalapril administré oralement est rapidement et presque complètement hydrolysé en énalaprilate. Outre sa biotransformation en énalaprilate, on ne trouve aucun indice d’un métabolisme significatif de l’énalapril.
Élimination
L’élimination est principalement rénale. Les principaux composants retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, ainsi que de l’énalapril sous forme inchangée (20 % environ). Lors d’une administration répétée, la demi-vie de l’énalaprilate est de 11 heures. La courbe des concentrations sériques d’énalaprilate montre une phase terminale prolongée qui est visiblement associée à la liaison à l’ECA.
Cinétique pour certains groupes de patients
L’exposition à l’énalapril et à l’énalaprilate est plus importante chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
Altération de la fonction rénale
L’exposition à l’énalapril et à l’énalaprilate est plus importante chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg une fois par jour, chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à moyenne (clairance de la créatinine entre 40 et 60 mL/min), l’ASC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre était environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d’insuffisance rénale sévère, l’ASC était environ huit fois plus importante (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min). La demi-vie effective de l’énalaprilate après une administration répétée de maléate d’énalapril est prolongée à ce stade d’insuffisance rénale et le délai pour atteindre l’état d’équilibre est retardé.
L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse. L’énalaprilate est dialysable à un débit de 62 mL/min.
Il n’existe aucune donnée disponible sur la pharmacocinétique chez les patients âgés et pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.
Allaitement:
Après administration orale d’une dose unique de 20 mg d’énalapril chez cinq femmes après l’accouchement, la valeur de crête des concentrations d’énalapril présent dans le lait maternel après quatre à sept heures s’élevait en moyenne à 1,7 μg/L (plage de 0,54 à 5,9 μg/L). À différents moments sur une période de 24 heures, les valeurs de crête des concentrations d’énalapril s’élevaient en moyenne à 1,7 μg/L (plage de 1,2 à 2,3 μg/L). Sur la base de ces données, on estime que la quantité maximale d’énalapril retrouvé chez un nourrisson exclusivement nourri à partir du lait maternel s’élèverait à environ 0,16 % de la dose administrée à la mère. Chez une femme ayant pris 10 mg d’énalapril par voie orale chaque jour pendant 11 mois, les valeurs de crête de l’énalapril dans le lait maternel quatre heures après la prise s’élevaient à 2 μg/L et à 0,75 μg/L environ neuf heures après la prise. La quantité totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait maternel sur une période de 24 heures s’élevait respectivement à 1,44 μg/L et 0,63 μg/L. Quatre heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg chez deux mères, aucune quantité d’énalaprilate n’a pu être retrouvée dans le lait (< 0,2 μg/L); les quantités d’énalapril n’ont pas été évaluées.