OEMéd

Composition

Principe actif: Valsartanum.
Excipients: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés à 40 mg de valsartanum.
Comprimé filmé ovale, jaune, légèrement convexe avec une rainure de fragmentation sur un côté. Impression du sigle«V» sur l’autre côté.

Valsartan Streuli 80 mg
Comprimés filmés à 80 mg de valsartanum.
Comprimé filmé rond, rose, légèrement convexe avec une rainure de fragmentation sur les deux côtés. Impression du sigle «V» sur un côté.

Valsartan Streuli 160 mg
Comprimés filmés à 160 mg de valsartanum.
Comprimé filmé ovale, jaune, légèrement convexe avec une rainure de fragmentation sur un côté. Impression du sigle «V» sur l’autre côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III), normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu’un traitement par inhibiteur de l’ECA n’est pas indiqué à cause d’effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l’ECA (toux). Les effets indésirables issus d’un traitement par inhibiteurs de l’ECA qui apparaissent suite à l’action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg.

Status après infarctus aigu du myocarde
Traitement prophylactique à long terme chez le patient stabilisé après un infarctus du myocarde en relation avec un dysfonctionnement ventriculaire gauche et une fraction d’éjection ≤40%.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée pour Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg est de 80 mg 1× par jour, quels que soient l’origine ethnique, l’âge ou le sexe du patient.
L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l’instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n’est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg ou un diurétique peut être ajouté.
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut être associé à d’autres antihypertenseurs.

Insuffisance cardiaque
La posologie initiale recommandée est de 2× 40 mg de valsartan par jour (correspondant à 2× ½ comprimé filmé de 80 mg). En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 2× 80 mg, puis à 2× 160 mg de valsartan par jour. Lors de l’administration simultanée d’un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2× 160 mg).
Un contrôle permanent de la fonction rénale est nécessaire lors de la surveillance des patients insuffisants cardiaques.

Status après infarctus aigu du myocarde
Le traitement par Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 2× 20 mg par jour, la dose sera augmentée par palier, généralement en l’espace de quelques semaines, à 2× 40 mg par jour, puis 2× 80 mg par jour resp. 2× 160 mg par jour. La dose initiale est possible grâce aux comprimés filmés sécables de 40 mg.
La posologie cible maximale est de 2× 160 mg par jour. On recommande généralement, pour autant que la tolérance individuelle le permette durant la titration de la dose, que les patients atteignent une posologie de 2× 80 mg par jour après 2 semaines de traitement et la posologie cible maximale au bout de 3 mois.
Une réduction posologique sera prise en considération à l’apparition d’une hypotension symptomatique ou d’un trouble de la fonction rénale.
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut être administré conjointement à d’autres produits utilisés après un infarctus aigu du myocarde, comme par ex. les thrombolytiques, l’acide acétylsalicylique, des bêta-bloquants ou les statines.
La surveillance des patients à la suite d’un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure un contrôle de la fonction rénale.

Instructions spéciales pour le dosage
On ne dispose d’aucune expérience sur l’emploi de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans).

Insuffisance hépatique et rénale
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez des patients insuffisants rénaux ou souffrant d’une insuffisance hépatique d’origine non biliaire et sans cholestase.

Mode d’administration
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut être pris au cours ou entre les repas, avec un liquide (cf. «Pharmacocinétique-Absorption»). Une prise de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg chaque jour à la même heure est recommandée, par exemple le matin en cas d’hypertension, et le matin et le soir en cas d’insuffisance cardiaque ou après un infarctus du myocarde.

Contre-indications

Hypersensibilité au valsartan ou à l’un des excipients de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg.
Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Aucune expérience n’est disponible lors d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg est contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.

Mises en garde et précautions

Une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas au début du traitement par Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique importante (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). C’est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volumique avant d’administrer Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg ou de réduire la posologie du diurétique.
Lors d’hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris dès que la pression artérielle est normalisée.

Sténose de l’artère rénale
Une administration de valsartan de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l’artère rénale n’a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l’azote uréique sanguin. D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou unilatérale. C’est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’insuffisance rénale.
Dans l’étude VALIANT, hypotension et troubles de la fonction rénale étaient plus fréquents sous valsartan que sous captopril. Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2% des patients traités par valsartan, chez 4,8% des patients traités par l’association du valsartan et du captopril et chez 3,4% des patients traités par captopril.

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’insuffisance hépatique.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de valsartan ne devrait pas dépasser 80 mg/jour.
Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. L’élimination du valsartan est plus faible chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (cf. «Pharmacocinétique»). Le valsartan doit donc être administré avec une prudence particulière aux patients présentant une obstruction des voies biliaires.

Insuffisance cardiaque/Status après infarctus aigu du myocarde
L’administration de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut généralement provoquer une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou après un infarctus aigu du myocarde. L’interruption de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg suite à une hypotension symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire pour autant que les recommandations posologiques aient été observées. La prudence est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde, particulièrement au début du traitement (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Suite à l’inhibition du sytème rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s’attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l’activité du sytème rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, de même que de rares défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.

Insuffisance cardiaque
La triple association inhibiteur de l’ECA + bêta-bloquant + valsartan sera administrée avec une prudence particulière chez les patients insuffisants cardiaques, car la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque et la mortalité sont accrues lors de l’administration simultanée de bêta-bloquants et d’inhibiteurs de l’ECA en comparaison à un placebo.
L’efficacité et la sécurité d’emploi de valsartan chez l’enfant n’ont pas été étudiées.

Interactions

Aucune interaction de pertinence clinique n’a été mise en évidence avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
Le valsartan étant faiblement métabolisé, des interactions médicamenteuses par induction métabolique ou par inhibition du système enzymatique du cytochrome P450 ayant une signification clinique ne sont pas escomptées.
Bien que la liaison du valsartan aux protéines plasmatiques soit très importante, les études in vitro n’ont montré aucune interaction à ce niveau avec une série d’autres molécules caractérisées par une forte liaison protéique comme le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
On ne dispose d’aucune expérience sur l’administration simultanée de valsartan et de lithium. C’est pourquoi un contrôle régulier de la lithémie est recommandé lors de l’administration simultanée de lithium et de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg.
L’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de suppléments en potassium ou de succédanés de sels contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d’administration simultanée.

Grossesse/Allaitement

Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, un risque pour le foetus ne peut pas être exclu. L’application d’inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, des lésions et la mort du foetus ont été décrites lors de l’administration au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le foetus humain, dépend du développement du système rénine-angiotensine-aldostérone et commence au cours du deuxième trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg augmentent pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles de la fonction rénale chez les nouveau-nés ont été rapportés chez des femmes enceintes qui avaient pris du valsartan par inadvertance.
Par principe, Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg ne doit pas être employé chez la femme enceinte ou chez les femmes qui planifient une grossesse, tout comme les autres médicaments agissant directement sur le sys­tème rénine-angiotensine-aldostérone (cf. «Contre-indications»). Les professionnels qui prescrivent des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone sont tenus d’informer les femmes en âge d’être enceintes du risque potentiel de la prise de ce médicament pendant la grossesse. Si une grossesse se déclare en cours de traitement, il faut arrêter Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg.
Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d’une excrétion urinaire suffisante, d’une hyperkaliémie et d’une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.

Allaitement
En expérimentation animale (rat), le valsartan passe dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée chez la femme pendant l’allaitement. C’est pourquoi Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg ne sera pas administré pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme les autres antihypertenseurs, Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut influencer la capacité de réaction, l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines ou des outils. La prudence est recommandée.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d’organes.
Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n’ont pas été détectés dans les études cliniques, une recherche cumulative dans les banques de données de sécurité a été menée.
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rare» (<1/10’000).

Infections
Fréquent: infections virales.
Occasionnel: infections des voies aériennes supérieures, pharyngite, sinusite.
Très rare: rhinite.

Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: neutropénie.
Très rare: thrombocytopénie.

Système immunitaire
Très rare: réactions d’hypersensibilité, y compris maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hyperkaliémie*#.

Troubles psychiatriques
Occasionnel: insomnie, baisse de la libido.

Système nerveux
Fréquent: obnubilation posturale#.
Occasionnel: syncopes*.
Rare: obnubilation##.
Très rare: céphalées##.

Oreille et conduit auditif
Occasionnel: vertige rotatoire.

Coeur
Occasionnel: insuffisance cardiaque*.
Très rare: arythmies.

Vaisseaux
Fréquent: hypotension orthostatique#.
Occasionnel: hypotension*##.
Très rare: vasculite.

Organes respiratoires
Occasionnel: toux.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales.
Très rare: nausées##, vomissements.

Troubles cutanés
Très rare: angiooedème**, exanthème, prurit, rash.

Troubles musculo-squelettiques
Occasionnel: douleurs dorsales.
Très rare: arthralgies, myalgies.

Troubles rénaux et urinaires
Très rare: troubles de la fonction rénale**##, défaillance rénale aiguë**, insuffisance rénale**.

Affections lors de la grossesse et périnatales
Très rare: complications foetales.

Troubles généraux
Occasionnel: fatigue, asthénie, oedèmes.

Valeurs de laboratoire
Fréquent: augmentation des valeurs de la créatinine et de l’urée dans le sang.
Très rare: augmentation des valeurs de la bilirubine, diminution des valeurs de l’hémoglobine et de l’hématocrite dans le sang, valeurs hépatiques anormales.
* Rapporté dans le status après un infarctus du myocarde.
# Rapporté en présence d’une insuffisance cardiaque.
** Rapporté occasionnellement dans le status après un infarctus du myocarde.
## Rapporté plus fréquemment en présence d’une insuffisance cardiaque (fréquent: obnubilation, insuffisance rénale, hypotension; occasionnel: céphalées, nausée).

Examens de laboratoire
Une diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite a été observée dans de rares cas sous valsartan. Au cours d’études cliniques contrôlées, une baisse significative (>20%) de l’hématocrite a été observée chez 0,8% des patients sous valsartan et une baisse des taux d’hémoglobine chez 0,4% d’entre eux. Ces deux paramètres étaient également abaissés chez 0,1% des patients sous placebo.
Au cours d’études cliniques contrôlées, une neutropénie est apparue chez 1,9% des patients sous valsartan contre 1,6% sous inhibiteur de l’ECA.
Au cours d’études cliniques contrôlées chez des patients avec une hypertension essentielle, une hausse significative de la créatininémie, de la kaliémie et de la bilirubinémie totale a été observée chez respectivement 0,8%, 4,4% et 6% des patients sous valsartan contre 1,6%, 6,4% et 12,9% de ceux sous inhibiteur de l’ECA.
Une augmentation des paramètres de la fonction hépatique a été observée occasionnellement sous valsartan.
Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n’est nécessaire chez les patients traités par valsartan dans l’hypertension essentielle.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, une augmentation de la créatinine sérique de plus de 50% a été observée chez 3,9% des patients traités par valsartan et chez 0,9% des patients sous placebo. Une augmentation des taux de potassium sérique supérieure à 20% a été observée chez 10% des patients traités par valsartan contre 5,1% des patients sous placebo.
Dans les études sur l’insuffisance cardiaque, une augmentation de l’urée supérieure à 50% a été observée chez 16,6% des patients sous valsartan contre 6,3% des patients sous placebo.
Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2% des patients traités par valsartan, chez 4,8% des patients traités par l’association du valsartan et du captopril et chez 3,4% des patients traités par captopril.
Un arrêt de l’étude pour cause d’effets indésirables s’est imposé pour 5,8% des patients dans le groupe traité par valsartan et était moins fréquent que chez les patients traités par captopril (7,7%).

Surdosage

Un surdosage de Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut provoquer une hypotension marquée pouvant entraîner une diminution de l’état conscient, un collapsus circulatoire et/ou un choc. Si l’ingestion est récente, provoquer des vomissements. Sinon, le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA03
L’hormone active du système rénine-angiotensine-aldo­stérone (SRAA) est l’angiotensine II. Elle est formée à partir de l’angiotensine I par l’intermédiaire de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). L’angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L’angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d’aldostérone.
Le valsartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l’angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur ATresponsable des effets connus de l’angiotensine II.
Le taux plasmatique d’angiotensine II élevé après bloquage du récepteur ATpar le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT.
Aucune action agoniste partielle sur le récepteur ATn’a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité est environ 20’000 fois plus forte pour le récepteur ATque pour le récepteur AT.
Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II provoquent une toux d’irritation puisqu’ils n’agissent pas sur l’ECA et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l’ECA (2,6% contre 7,9% respectivement).
Au cours d’une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan, chez 19,0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68,5% des sujets sous l’inhibiteur de l’ECA (p <0,05). Le valsartan n’agit pas sur d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.

Efficacité clinique
Le valsartan abaisse la tension artérielle chez le patient hypertendu sans modifier la fréquence cardiaque.
Après administration d’une dose orale unique, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4–6 h. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2–4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
L’interruption subite du traitement par valsartan n’a pas été associée à une élévation tensionnelle rapide (effet de rebond) ou à d’autres événements indésirables.
Le valsartan n’a pas d’influence sur les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni sur les taux d’acide urique chez l’hypertendu.

Insuffisance cardiaque
Une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36,3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17,7% au stade NYHA IV n’a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l’ECA pendant les six mois au moins précédant le début de l’étude. Après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d’occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l’étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
Etude clinique: L’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l’insuffisance cardiaque) est une étude multinationale à double aveugle avec 5’010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg 2×/jour jusqu’à la plus haute dose tolérée ou 160 mg 2×/jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l’observation a été en moyenne d’environ deux années. Deux critères d’évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu’au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, mort soudaine avec réanimation, l’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque ou la nécessité d’administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
Le valsartan a amélioré la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque dans le sous-groupe des 7% de patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteur de l’ECA, mais pas dans le sous-groupe avec traitement simultané par inhibiteur de l’ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l’ECA.

                    Placebo   Valsartan  Risque     
                    (n= 181)  (n= 185)   relatif    
                                         (95% IC)   
----------------------------------------------------
Morbidité liée à    77        46         0,51       
l’insuffisance      (42,5%)   (24,9%)    (0,35–0,73)
cardiaque (%)                                       
----------------------------------------------------
Répartition de la morbidité liée à l’insuffisance   
cardiaque                                           
----------------------------------------------------
Mortalité globale   49        32         0,59       
                    (27,1%)   (17,3%)    (0,37–0,91)
----------------------------------------------------
Mort soudaine       2         1          0,47       
avec réanimation    (1,1%)    (0,5%)     (0,04–5,20)
----------------------------------------------------
Traitement suite     1        0          –          
à une insuffisance   0,6%)    (0,0%)                
cardiaque manifeste                                 
----------------------------------------------------
Hospitalisation     48        24         0,43       
suite à une insuf-  (26,5%)   (13,0%)    (0,27–0,71)
fisance cardiaque                                   
----------------------------------------------------
Mortalité           40        29         0,65       
cardio-vasculaire   (22,1%)   (15,7%)    (0,40–1,05)
----------------------------------------------------
Morbidité           49        24         0,42       
non fatale          (27,1%)   (13,0%)    (0,26–0,69)

Status après infarctus aigu du myocarde
L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, multinationale, menée en double aveugle avec 14’703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à maximal 160 mg 2×/jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale 6,25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 50 mg 3×/jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 80 mg 2×/jour, le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation était en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de valsartan en monothérapie s’élevait à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l’ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité totale.
Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale était similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19,9%), captopril (19,5%), valsartan + captopril (19,3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’est apparue par rapport à l’âge, le sexe, l’appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans l’augmentation de l’intervalle jusqu’à la venue de ces événements.
Aucune différence dans la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité n’est apparue suite à l’administration de bêta-bloquants en même temps que le valsartan, le captopril ou leur association. La mortalité était plus élevée chez les patients sans traitement par bêta-bloquants et indépendamment du médicament de l’étude, indiquant que le bénéfice bien connu des bêta-bloquants s’est également manifesté dans cette étude. D’autre part, le bénéfice d’un traitement par valsartan, captopril ou leur association chez les patients sous bêta-bloquants s’est maintenu.

Pharmacocinétique

L’absorption du valsartan est rapide après administration orale, avec de grandes variations dans la quantité absorbée. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l’éventail des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et chez les femmes.
Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% et la valeur Cde 59% si le valsartan est administré au cours d’un repas. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, qu’elle ait eu lieu à jeun ou non. La diminution des valeurs de l’AUC et de la Cne s’accompagne d’aucune réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique, de sorte que Vasartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg peut être pris indépendamment des repas.

Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%); il se lie principalement à l’albumine. L’état d’équilibre est atteint en 1 semaine. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 17 l. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).

Elimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (tprimaire alpha <1 heure et tterminale bêta environ 9 h).
L’excrétion de la dose absorbée se fait à 70% dans les fèces et à 30% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients
La disponibilité systémique a été légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) par rapport à de jeunes volontaires, sans montrer de pertinence clinique.

Patients avec troubles de la fonction rénale
Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. En conséquence, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n’a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.

Patients avec troubles de la fonction hépatique
Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l’attente, il n’existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. En conséquence, aucune adaptation posologique du valsartan n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique d’étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l’AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, la durée jusqu’à l’atteinte d’un taux plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demie-vie d’élimination sont les mêmes que chez les volontaires sains. Les valeurs de l’AUC et de la Cdu valsartan augmentent d’une manière linéaire dans l’intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu’à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d’accumulation est de 1,7 en moyenne. La clairance apparente du valsartan après une prise orale est d’environ 4,5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.

Données précliniques

Mise à part une toxicité foetale chez le lapin, aucune indication de toxicité systémique ou de toxicité d’organes cibles n’a été observée dans les différentes études précliniques de sécurité conduites chez plusieurs espèces d’animaux. Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement (cf. «Grossesse/Allaitement»). Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l’action pharmacologique de la substance et n’ont aucune signification clinique.
Aucune indication d’effets mutagènes, clastogènes ou carcinogènes n’a été mis en évidence chez la souris et le rat.

Remarques particulières

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59207 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Streuli Pharma SA, 8730 Uznach.

Mise à jour de l’information

Septembre 2010.