Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA03
L’hormone active du système rénine-angiotensine-aldo­stérone (SRAA) est l’angiotensine II. Elle est formée à partir de l’angiotensine I par l’intermédiaire de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). L’angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L’angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d’aldostérone.
Le valsartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l’angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur ATresponsable des effets connus de l’angiotensine II.
Le taux plasmatique d’angiotensine II élevé après bloquage du récepteur ATpar le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT.
Aucune action agoniste partielle sur le récepteur ATn’a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité est environ 20’000 fois plus forte pour le récepteur ATque pour le récepteur AT.
Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II provoquent une toux d’irritation puisqu’ils n’agissent pas sur l’ECA et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l’ECA (2,6% contre 7,9% respectivement).
Au cours d’une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan, chez 19,0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68,5% des sujets sous l’inhibiteur de l’ECA (p <0,05). Le valsartan n’agit pas sur d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.

Efficacité clinique
Le valsartan abaisse la tension artérielle chez le patient hypertendu sans modifier la fréquence cardiaque.
Après administration d’une dose orale unique, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4–6 h. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2–4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
L’interruption subite du traitement par valsartan n’a pas été associée à une élévation tensionnelle rapide (effet de rebond) ou à d’autres événements indésirables.
Le valsartan n’a pas d’influence sur les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni sur les taux d’acide urique chez l’hypertendu.

Insuffisance cardiaque
Une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36,3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17,7% au stade NYHA IV n’a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l’ECA pendant les six mois au moins précédant le début de l’étude. Après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d’occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l’étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
Etude clinique: L’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l’insuffisance cardiaque) est une étude multinationale à double aveugle avec 5’010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg 2×/jour jusqu’à la plus haute dose tolérée ou 160 mg 2×/jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l’observation a été en moyenne d’environ deux années. Deux critères d’évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu’au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, mort soudaine avec réanimation, l’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque ou la nécessité d’administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
Le valsartan a amélioré la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque dans le sous-groupe des 7% de patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteur de l’ECA, mais pas dans le sous-groupe avec traitement simultané par inhibiteur de l’ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l’ECA.

                    Placebo   Valsartan  Risque     
                    (n= 181)  (n= 185)   relatif    
                                         (95% IC)   
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Morbidité liée à    77        46         0,51       
l’insuffisance      (42,5%)   (24,9%)    (0,35–0,73)
cardiaque (%)                                       
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Répartition de la morbidité liée à l’insuffisance   
cardiaque                                           
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Mortalité globale   49        32         0,59       
                    (27,1%)   (17,3%)    (0,37–0,91)
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Mort soudaine       2         1          0,47       
avec réanimation    (1,1%)    (0,5%)     (0,04–5,20)
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Traitement suite     1        0          –          
à une insuffisance   0,6%)    (0,0%)                
cardiaque manifeste                                 
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Hospitalisation     48        24         0,43       
suite à une insuf-  (26,5%)   (13,0%)    (0,27–0,71)
fisance cardiaque                                   
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Mortalité           40        29         0,65       
cardio-vasculaire   (22,1%)   (15,7%)    (0,40–1,05)
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Morbidité           49        24         0,42       
non fatale          (27,1%)   (13,0%)    (0,26–0,69)

Status après infarctus aigu du myocarde
L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, multinationale, menée en double aveugle avec 14’703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à maximal 160 mg 2×/jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale 6,25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 50 mg 3×/jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 80 mg 2×/jour, le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation était en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de valsartan en monothérapie s’élevait à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l’ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité totale.
Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale était similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19,9%), captopril (19,5%), valsartan + captopril (19,3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’est apparue par rapport à l’âge, le sexe, l’appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans l’augmentation de l’intervalle jusqu’à la venue de ces événements.
Aucune différence dans la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité n’est apparue suite à l’administration de bêta-bloquants en même temps que le valsartan, le captopril ou leur association. La mortalité était plus élevée chez les patients sans traitement par bêta-bloquants et indépendamment du médicament de l’étude, indiquant que le bénéfice bien connu des bêta-bloquants s’est également manifesté dans cette étude. D’autre part, le bénéfice d’un traitement par valsartan, captopril ou leur association chez les patients sous bêta-bloquants s’est maintenu.