Pharmacocinétique

Absorption
L’itraconazole est résorbé rapidement après la prise d’Itrazol Capsules. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire.
La biodisponibilité absolue de l’itraconazole est d’environ 55 %. La biodisponibilité orale en cas de prise des capsules est la plus grande immédiatement après un repas complet. La biodisponibilité absolue diminue de moitié en cas de prise à jeun.
Il se produit une accumulation dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) respectivement de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après prise orale de 100 mg une fois par jour, 200 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour.
L’absorption des capsules d’itraconazole est diminuée chez les patients dont l’acidité gastrique est réduite, p. ex. les patients traités par des médicaments qui inhibent la sécrétion d’acide gastrique (p. ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou les patients souffrant d’achlorhydrie suite à certaines maladies. Chez ces patients, l’absorption de l’itraconazole est améliorée à jeun, quand Itrazol Capsules est pris avec une boisson au pH < 3,0 (p. ex. une boisson à base de cola non light).
Itrazol et les solutions buvables d’itraconazole buvable ne sont pas bioéquivalents.
L’exposition à l’itraconazole est plus faible après administration des capsules qu’après administration de la même dose sous forme de solution buvable.
Distribution
Dans le plasma, l’itraconazole n’est présent sous forme libre qu’à 0,2 %, le reste étant lié aux protéines (essentiellement à l’albumine). L’hydroxyitraconazole, son métabolite principal, est lui aussi lié à 99,6 % aux protéines.
Le volume de distribution moyen de l’itraconazole est de > 700 l, ce qui montre sa distribution abondante dans les tissus.
L’itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides. Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que dans le plasma, et la concentration dans les tissus cornés, en particulier la peau, était jusqu’à quatre fois plus élevée que dans le plasma.
Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles (≤2 ng/ml) que dans le plasma.
L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
L’itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l’enzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.
Le métabolite principal est l’hydroxyitraconazole, dont l’activité antimycosique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. Le taux plasmatique de l’hydroxy-métabolite est environ deux fois plus élevé que celui de l’itraconazole.
Élimination
L’itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d’environ 35 % dans l’urine et à peu près 54 % dans les selles. L’élimination rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif hydroxyitraconazole représente moins de 1 % d’une dose intraveineuse. 3 à 18 % de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
La clairance totale de l’itraconazole après une administration intraveineuse est de 278 ml/min. La clairance de l’itraconazole diminue avec un dosage plus élevé parce que sa métabolisation de l’itraconazole dans le foie est limitée par saturation.
La demi-vie terminale de l’itraconazole varie généralement de 16 à 28 heures après une dose unique et augmente à 34 à 42 heures lors de doses répétées.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, le taux plasmatique d’itraconazole baisse en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable.
Une redistribution de l’itraconazole à partir des tissus cornés est manifestement négligeable, son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. La concentration dans la peau subsiste pendant 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement de quatre semaines. Dans la kératine des ongles de la main et des orteils, dans laquelle l’itraconazole peut être décelé déjà 1 semaine après le début du traitement, la concentration subsiste au moins six mois après la fin d’un traitement de trois mois.
On peut encore déceler des concentrations ayant une efficacité thérapeutique dans le tissu vaginal pendant 3 jours après l’arrêt d’un traitement de 24 heures par 2× 200 mg d’Itrazol.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose d’aucune donnée après administration répétée d’itraconazole chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou lors d’une administration à long terme dans une telle population.
Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 sujets sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l’itraconazole a été significativement réduite (de 47 %). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l’exposition (AUC) à l’itraconazole a été comparable chez les patients cirrhotiques et chez les patients sains.
Troubles de la fonction rénale
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Après l’administration d’une dose intraveineuse unique, les valeurs de la demi-vie d’élimination terminale des patients souffrant d’insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 79 ml/min), moyenne (ClCr de 20 à 49 ml/min), et sévère (ClCr < 20 ml/min) ont été comparables aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (48 heures versus une moyenne de 42 à 49 heures). L’exposition globale (AUC) à l’itraconazole a été diminuée de 30 % à 40 % chez les patients souffrant d’insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
On ne dispose d’aucune donnée relative à une utilisation à long terme de l’itraconazole chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale.
L’itraconazole n’est pas dialysable.
Une étude menée chez au total n=19 patients souffrant d’insuffisance rénale grave n’a montré aucune influence significative de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l’AUC de l’itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l’itraconazole montre une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l’itraconazole après administration d’une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez n=33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l’âge et l’AUC ou la clairance totale de l’itraconazole n’a été observé, mais un faible lien entre l’âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.
Les données relatives à l’utilisation d’itraconazole par voie orale chez l’enfant et l’adolescent sont limitées.