Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA03
L’hormone active du système rénine-angiotensine-aldo­stérone (SRAA) est l’angiotensine II. Elle est formée à partir de l’angiotensine I par l’intermédiaire de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). L’angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L’angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d’aldostérone.
Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste efficace et spécifique de l’angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type ATresponsable des effets connus de l’angiotensine II. Après blocage des récepteurs ATpar le valsartan, les taux plasmatiques élevés d’angiotensine II peuvent stimuler les récepteurs libres d’AT. Ceci semble s’additionner à l’effet antagoniste des récepteurs AT.
Aucune action agoniste partielle sur le récepteur ATn’a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité est environ 20’000 fois plus forte pour le récepteur ATque pour le récepteur AT.
Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (appelée aussi kininase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et dégrade aussi la bradykinine. Il est peu vraisemblable que les antagonistes de l’angiotensine II provoquent une toux d’irritation dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’ECA et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P.
Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) chez les patients traités par valsartan que ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6% contre 7,9%). Au cours d’une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan, chez 19% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68,5% des patients sous inhibiteurs de l’ECA (p <0,05). Dans des études cliniques contrôlées, la fréquence de toux chez les patients traités par le valsartan et l’hydrochlorothiazide en association a été de 2,9%.
Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique connus pour influencer la régulation cardiovasculaire.
Le valsartan diminue la tension artérielle chez les patients hypertendus, sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.
Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4–6 h. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise.
Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2–4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours.
L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
L’arrêt du traitement par valsartan n’entraîne pas de brusque montée de la tension artérielle (effet rebond) ou d’autres événements indésirables.
Le valsartan n’influence pas les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni les taux d’acide urique chez l’hypertendu.

Hydrochlorothiazide
Le site d’action principal des diurétiques thiazidiques est la partie initiale du tube contourné distal. On a pu montrer que le cortex rénal contient un récepteur de haute affinité qui représente le site de liaison primaire et d’action des diurétiques thiazidiques qui inhibent le transport du NaCl dans la partie initiale du tube contourné distal.
L’action des thiazides résulte de l’inhibition du symport NaCl. L’influence sur la réabsorption électrolytique résulte vraisemblablement d’une occupation du site de liaison Clsur un mode compétitif: celle-ci entraîne directement une augmentation de l’excrétion d’ions sodium et chlorure en quantité équivalente. Indirectement, elle provoque une diminution du volume plasmatique et, en conséquence, une élévation de l’activité rénine plasmatique et de la sécrétion d’aldostérone, une augmentation de l’excrétion potassique et une diminution du taux sérique de potassium.
La liaison rénine-aldostérone étant médiée par l’angiotensine II, l’administration simultanée d’un antagoniste du récepteur d’angiotensine II permet de diminuer les pertes potassiques liées à l’utilisation des thiazides.