Pharmacocinétique

Après administration orale, l’absorption du valsartan est rapide avec de grandes variations de la quantité absorbée. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l’éventail des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez l’homme et chez la femme.
Une prise au cours d’un repas entraîne une diminution de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de 48% et de la Cde 59%. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Cette diminution de l’AUC et de la Cne s’accompagne d’aucune réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique, de sorte que le valsartan peut être pris indépendamment des repas.

Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l’albumine. L’état d’équilibre est atteint en 1 semaine. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 17 l.
La clairance plasmatique est relativement lente (env. 2 l/h) par rapport au débit sanguin hépatique (env. 30 l/h).

Elimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatique primaire <1 h et demi-vie plasmatique terminale bêta de 9 h environ).
L’excrétion de la dose absorbée se fait à 70% dans les fèces et à 30% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.

Hydrochlorothiazide
L’absorption de l’hydrochlorothiazide administré oralement est rapide (tenv. 2 h).

Distribution, élimination
La distribution et l’élimination suivent une cinétique bi-exponentielle caractérisée par une demi-vie plasmatique terminale de 6–15 h.
Dans le domaine des concentrations thérapeutiques, l’augmentation de l’AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose. La cinétique de l’hydrochlorothiazide demeure inchangée après administration répétée. L’accumulation est minime lors d’une administration une fois par jour.
La biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide administré oralement s’élève à 60–80%. Plus de 95% de la quantité absorbée sont éliminés sous forme inchangée par les reins.
Des rapports font cas d’une augmentation comme d’une diminution de la disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide lors de la prise concomitante d’aliments par rapport à une prise à jeun. Ces effets sont minimes et ont peu de signification clinique.

Valsartan/Hydrochlorothiazide
La disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est diminuée d’environ 30% lors d’une association au valsartan. La cinétique du valsartan n’est pas notablement affectée par l’association à l’hydrochlorothiazide. L’interaction observée n’a pas d’influence sur l’utilisation du valsartan et de l’hydrochlorothiazide en association, les études cliniques contrôlées ayant montré un effet antihypertenseur marqué et supérieur à celui de chacune des substances prises séparément.

Cinétique pour certains groupes de patients
La disponibilité systémique du valsartan est légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sans toutefois revêtir une signification clinique.
La concentration de l’hydrochlorothiazide à l’état d’équilibre est plus élevée et la clairance systémique est considérablement ralentie chez les patients âgés par rapport aux jeunes. C’est pourquoi les patients âgés traités par l’hydrochlorothiazide doivent être attentivement surveillés.

Patients avec troubles de la fonction rénale
Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été mise en évidence, ce qui était prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. Par conséquent, une adaptation posologique chez l’insuffisant rénal n’est pas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»).
Aucune étude n’a été conduite chez les patients dialysés. Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.

Hydrochlorothiazide
La clairance rénale de l’hydrochlorothiazide s’effectue aussi bien par filtration passive que par sécrétion active dans le tubule rénal. Comme pour toute substance éliminée presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a une influence essentielle sur la cinétique de l’hydrochlorothiazide (cf. «Contre-indications»); chez les insuffisants rénaux, les moyennes des concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorothiazide sont augmentées et son excrétion urinaire est diminuée. Suite à la diminution marquée de la clairance rénale chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 30–70 ml/min), la demi-vie moyenne d’élimination est pratiquement doublée chez ces patients.
L’hydrochlorothiazide peut être éliminée par dialyse.

Patients avec troubles de la fonction hépatique
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n’existe pour des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
Les maladies hépatiques n’ont pas d’influence notable sur la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide.