Pharmacocinétique

Au cours d’essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l’irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été évaluée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse hebdomadaire de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². Le profil pharmacocinétique de l’irinotécan est comparable avec les deux schémas d’administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d’administration.
Concernant le schéma d’administration toutes les 3 semaines à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n= 47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (C) en irinotécan et en SN-38 est respectivement de l’ordre de 6,2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des surfaces sous courbe (SSC) correspondantes à 24,8 et 0,56 µg × h/ml.
Concernant le schéma d’administration hebdomadaire à la dose recommandée de 125 mg/m² (n= 64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (C) en irinotécan et en SN-38 sont, respectivement, de l’ordre de 1,7 µg/ml et 26 ng/ml avec des SSC correspondantes à 10,2 et 0,23 µg × h/ml.
Aucune accumulation de la molécule-mère et du métabolite SN-38 n’a été observée.
La concentration maximale plasmatique (C) en SN-38 est atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.

Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) est de 150 l/m².
La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s’élève à environ 65% pour l’irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
L’irinotécan peut être décelé quantitativement dans la salive, la sueur et le liquide pleural.
Chez l’homme, aucune donnée n’est actuellement disponible concernant le passage de l’irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, dans le placenta et dans le lait maternel après administration d’irinotécan marqué au C.

Métabolisme
Deux voies métaboliques, chacune représentant au moins 12% de la dose, ont été identifiées: l’oxydation du cycle pipéridine terminal par l’enzyme cytochrome CYP3A4 résultant en un dérivé d’acide aminopentanoïque (APC) et un dérivé primaire d’amine; l’hydrolyse par des carboxylestérases en métabolite actif SN-38. Le SN-38 est principalement glucuronidé.
L’irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé d’acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.

Elimination
La décroissance plasmatique de l’irinotécan est biphasique ou triphasique.
La clairance corporelle totale est de l’ordre de 15 l/h/m², le temps de demi-vie de la phase terminale de 10 h.
Plus de 50% de la dose administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans les fèces et 22% dans les urines.
Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d’irinotécan).
Les systèmes de sécrétion ATP-dépendants MRP-2 et MXR (résistance multi-xénobiotique) prennent part à la sécrétion biliaire de l’irinotécan et de ses métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de l’irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux souffrant d’insuffisance hépatique. La clairance de l’irinotécan diminue de manière exponentielle avec l’augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant un taux de bilirubinémie compris entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l’irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d’irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale
Il n’a pas été effectué d’études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale.